Influencia del perfil inmunogenético de pacientes con cáncer colorrectal avanzado en la respuesta inmunológica frente a cetuximab

• Autores: María Gómez Aguilera
• Directores de la Tesis: Enrique Aranda Aguilar (dir. tes.), Rafael González Fernandez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2026
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pilar García Alfonso (presid.), Pablo Pérez Martínez (secret.), Encarnación González Flores (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Biomedicina
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Helvia
• Resumen

  • Introducción: El tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) incluye anticuerpos monoclonales como el cetuximab. Con su fragmento de unión al antígeno (Fab) bloquea su diana específica (EGFR), y con su fragmento cristalizable (Fc) activa el sistema inmune, incluyendo células natural killer (NK), facilitando sus mecanismos efectores, entre los que se encuentran los KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptors). Como el bloqueo de la vía EGFR no es efectivo en pacientes con KRAS mutado, el mecanismo de acción de cetuximab en estos pacientes representa un modelo “in vivo” único, en los que sólo tendría efecto por su papel inmunomodulador.

    Hipótesis: El efecto de los KIR y sus ligandos HLA depende únicamente de la modulación del sistema inmune a través del extremo Fc. La hipótesis nula plantea que el efecto de cetuximab mediado por la interacción KIR/HLA estaría determinado tanto por la fracción Fc como por la fracción Fab.

    Objetivo: Estudiar el perfil inmunogenético de pacientes con cáncer colorrectal metastásico KRAS mutado y wild type (WT) para demostrar si el efecto de cetuximab mediado por KIR en ambos grupos presenta similitudes suficientes para afirmar que depende exclusivamente de la inmunomodulación que produce, o si también influyen mecanismos derivados del bloqueo de EGFR.

    Métodos: Incluimos 124 pacientes con CCRm, 69 con mutación de KRAS y 55 con KRAS WT. El genotipo KIR (16 variantes genéticas) se determinó en ADN de sangre periférica mediante PCR-SSP. El tipaje HLA se realizó mediante PCR-SSO para discriminar los ligandos Bw4, C1 y C2.

    Resultados: Entre los pacientes con KRAS mutado, presentan mejor supervivencia los sujetos con genotipo AB y aquellos con un semihaplotipo A y otro B, independientemente de que fuera centromérico o telomérico. En pacientes KRAS WT se observó mejor supervivencia con la combinación KIR3DS1-Bw4, especialmente si portaban el Bw4 en heterocigosidad.

    Conclusión: No podemos afirmar que exista un perfil común en ambos grupos, por lo que resulta probable que el bloqueo de EGFR influya en la respuesta del sistema inmune, de forma que el efecto de los KIR en pacientes WT parece depender tanto del extremo Fc como del extremo Fab.