Estudio del papel de la autotaxina en cáncer de ovario

• Autores: Inmaculada Vázquez Gutiérrez
• Directores de la Tesis: Amancio Carnero (dir. tes.), Sandra Muñoz Galván (dir. tes.), Antonio Gonzalo Castellano Orozco (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2026
• Idioma: español
• Número de páginas: 181
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  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • El cáncer de ovario es la principal causa de muerte relacionada con cáncer ginecológico, debido a la ausencia de síntomas específicos que conducen a un diagnóstico tardío y a la resistencia a los tratamientos actuales. El carcinoma seroso de alto grado es el subtipo más prevalente y con pronóstico más desfavorable, con una tasa de recaída y resistencia del 90%. La sobreexpresión de autotaxina, una enzima secretada, así como de su producto, el ácido lisofosfatídico, ha sido detectada en numerosos tipos de cáncer. En este contexto, el eje ATX-LPA es especialmente relevante, ya que se han encontrado altos niveles de este lípido en el líquido ascítico, principal vía de diseminación y metástasis en cáncer de ovario.

    Para explorar el papel de ATX en cáncer de ovario, analizamos bases de datos públicas de pacientes. Los resultados mostraron una correlación entre una mayor expresión de ENPP2 y una peor supervivencia global y libre de progresión. Por tanto, decidimos estudiar el papel de ATX en la tumorigénesis y resistencia del cáncer de ovario, centrándonos no solo en su función extracelular, sino también en una posible función intracelular, con el objetivo de evaluar si el efecto biológico de la proteína era independiente de su localización y producción extracelular de LPA.

    Utilizando líneas células de HGSC, generamos dos modelos celulares de sobreexpresión de ATX: secretable y no secretable. Los modelos de sobreexpresión de ATX no mostraron un aumento en la proliferación celular, pero sí en la supervivencia celular y de las propiedades de célula madre tumoral. El efecto de la sobreexpresión de ATX no secretable en la promoción de las propiedades tumorigénicas y supervivencia fue igual de eficaz, e incluso mayor, que el de la secretable, lo que sugiere un papel intracelular de ATX. Además, ambas proteínas promovieron una mayor migración y resistencia a quimioterápicos, aunque estos efectos parecen estar más asociados a la forma secretable. Finalmente, el fenotipo obtenido en estos ensayos no se correlacionó con la activación de las vías de señalización PI3K y MAPK, lo que sugiere la activación de mecanismos alternativos.

    Para estudiar los efectos de la disminución de la expresión de ATX en cáncer de ovario, generamos modelos de reducción de expresión. Los ensayos mostraron una menor proliferación y supervivencia celular, lo que refuerza el papel de ATX en este contexto. La reducción de los niveles de ATX disminuyó las capacidades relacionadas con el fenotipo de célula madre tumoral, así como la resistencia a fármacos y la migración, apoyando los resultados obtenidos con los modelos de sobreexpresión.

    Por último, realizamos experimentos utilizando medios condicionados provenientes de células con sobreexpresión de ATX, tanto en su forma secretable como no secretable, así como medio suplementado con LPA purificado. Estos ensayos mostraron que, ni los factores secretados al medio por la sobreexpresión de ATX ni el LPA purificado reproducen los efectos observados en los modelos de sobreexpresión sobre el fenotipo de célula madre tumoral ni sobre la tumorigénesis en células de cáncer de ovario. Asimismo, los resultados en los modelos con reducción de la expresión de ATX, demostraron que ni los medios condicionados ni el LPA son suficientes para restaurar el fenotipo. En conjunto, los resultados de esta tesis demuestran que la función biológica de ATX no se restringe a la producción extracelular de LPA, sino que presenta un papel intracelular esencial para la tumorigénesis y el fenotipo de célula madre tumoral. Por otro lado, demostramos que el papel extracelular de ATX está relacionado con la migración y la resistencia a fármacos en el microambiente tumoral, tanto de forma autocrina como paracrina, probablemente a través de la generación de LPA. Estos hallazgos amplían el conocimiento sobre ATX y refuerzan su papel en la tumorigénesis, el mantenimiento del fenotipo de CSC, la migración y la resistencia a terapias en cáncer de ovario.