Integrative systems biology for understanding and monitoring severe allergic asthma
- Autores: Nuria Contreras Gómez
- Directores de la Tesis: Alma Cristina Villaseñor Solis (codir. tes.), M. Escribese (tut. tes.)
- Lectura: En la Universidad CEU San Pablo ( España ) en 2025
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonia García Fernandez (presid.), Esperanza Rivera De Torre (secret.), María Berta Ruiz León (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina Traslacional por la Universidad Cardenal Herrera-CEU ; la Universidad San Pablo-CEU y la Universitat Abat Oliba CEU
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Las tecnologías ómicas se han convertido en herramientas fundamentales para el avance de la medicina personalizada. La combinación de varias de estas disciplinas permite analizar grandes conjuntos de datos, proporcionando una comprensión más profunda de los mecanismos biológicos subyacentes a enfermedades complejas como el asma y otras condiciones alérgicas. Estas tecnologías facilitan la identificación de biomarcadores específicos que mejoran el diagnóstico, pronóstico y monitorización del tratamiento. En este contexto, el uso de fármacos biológicos que actúan sobre moléculas clave de la respuesta inmune tipo 2 (T2), como Omalizumab y Mepolizumab, ha surgido como alternativa potencial para pacientes con un fenotipo grave de la enfermedad. Sin embargo, el conocimiento sobre los efectos inmunometabólicos inducidos por estos tratamientos sigue siendo limitado.
En esta tesis, el objetivo ha sido desarrollar una metodología metabolómica dirigida, basada en hallazgos de tres estudios previos no dirigidos en diferentes enfermedades alérgicas, evaluando un conjunto de metabolitos como posibles biomarcadores para el monitoreo de pacientes asmáticos tratados con biológicos. La tesis se dividió en dos capítulos.
En el Capítulo I se seleccionaron 35 metabolitos con alteraciones significativas en los estudios previos para desarrollar la metodología dirigida. Debido a su diversidad bioquímica, se emplearon dos técnicas cromatográficas distintas: hydrophilic interaction liquid chromatography (HILIC) y reversed-phase (RP). Siguiendo las guías ICH, se evaluaron parámetros como recuperación, precisión, linealidad y efecto matriz para validar el método. Posteriormente, la metodología validada se aplicó a muestras séricas de pacientes asmáticos alérgicos, divididos en dos modelos según la gravedad (modelo de gravedad 1: UC vs. ICSc; modelo de gravedad 2: BIO vs. IT). La aplicación del método confirmó los hallazgos previos, identificando huellas metabólicas distintas en los grupos más graves (UC y BIO), caracterizadas por aumento de lisofosfolípidos y disminución de leucina/isoleucina en el grupo BIO, reflejando un trasfondo proinflamatorio.
Para identificar nuevos biomarcadores sistémicos y ampliar la aplicación de la metodología, el Capítulo II estudió los efectos de Mepolizumab y Omalizumab en pacientes asmáticos graves. Se analizaron muestras séricas en tres tiempos diferentes (previo al tratamiento y tras 6 y 18 meses) mediante metabolómica y proteómica dirigida. Ambos tratamientos indujeron huellas moleculares distintas, reflejando que actúan a diferentes niveles de la vía inmune T2. Estos cambios se correlacionaron con la mejoría clínica, estableciendo un vínculo directo entre eficacia del tratamiento y perfiles metabólicos y proteicos. La integración multiómica permitió identificar, para Mepolizumab, potenciales biomarcadores de monitorización (ácido araquidónico, ácido palmitoleico, ácido oleico, propionilcarnitina, bilirrubina, CCL11 y TNFSF10), abriendo camino a futuras validaciones experimentales y clínicas.
En conjunto, esta tesis desarrolló una metodología metabolómica dirigida para detectar y cuantificar biomarcadores relacionados con enfermedades complejas como el asma y la alergia. Su validación analítica y su aplicación en la monitorización de tratamientos biológicos han puesto de manifiesto la complejidad de estas enfermedades y la necesidad de adoptar enfoques integradores que permitan comprender mejor los mecanismos que las subyacen. Gracias a ello, fue posible identificar un conjunto de biomarcadores con potencial para monitorizar a pacientes asmáticos graves que reciben tratamiento con Mepolizumab.
