Identification of novel processes involved in metabolic dysregulation in liver disease: the role of post-translational modifications and the glucose regulator MAP17
- Autores: Claudia Gil Pitarch
- Directores de la Tesis: César Augusto Martín Plágaro (dir. tes.), Mª Luz Martínez Chantar (codir. tes.), Patricia Aspichueta Celaa (tut. tes.)
- Lectura: En la Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea ( España ) en 2024
- Idioma: inglés
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Biomedicina / Molecular Biology and Biomedicine por la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea
- Menciones:
- Internacional
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: ADDI
- Resumen
Las enfermedades hepáticas provocan alteraciones significativas en las vías metabólicas, afectando procesos clave como la función mitocondrial y la glicólisis, lo que puede alterar la homeostasis celular y contribuir a la patogénesis. Este estudio se centró en dos enfermedades hepáticas raras: el hepatoblastoma (HB) y la lesión hepática inducida por fármacos (DILI) que se ven afectadas por estas alteraciones.
El (HB) es el tumor hepático maligno más común en niños menores de cinco años. Se caracteriza por una reprogramación metabólica, en particular en las vías de la glicólisis y la fosforilación oxidativa. A pesar de los avances en las terapias, el pronóstico para los casos avanzados de HB sigue siendo desfavorable. En este contexto, el oncogén MAP17 ha sido identificado como un posible regulador del metabolismo en el HB. Se descubrió que MAP17 está sobreexpresado en células tumorales de HB, lo que promueve la proliferación celular, inhibe la apoptosis y está asociado con un mal pronóstico. MAP17 potencia el fenotipo tumoral al activar las vías de señalización PI3K/AKT/mTOR, ß-catenina y reprimir la vía Hippo, que son cruciales para la supervivencia y el crecimiento celular. El silenciamiento de MAP17 en modelos preclínicos de HB mostró una reducción significativa en el crecimiento tumoral, lo que sugiere que este oncogén podría ser una diana terapéutica prometedora para mejorar el diagnóstico y tratamiento del HB.
La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) es una condición rara, a menudo causada por sobredosis de paracetamol (APAP). En dosis excesivas, el APAP se convierte en un metabolito tóxico, N -acetil- p -benzoquinona imina (NAPQI), que agota el glutatión y causa daño oxidativo en los hepatocitos, lo que puede llevar a necrosis y, en casos graves, a insuficiencia hepática. Aunque la N-acetilcisteína (NAC) es eficaz para revertir el daño si se administra a tiempo, el diagnóstico tardío reduce significativamente las posibilidades de recuperación. En este contexto, se investigó el papel de la nedilación, una modificación postraduccional que afecta la función mitocondrial y está implicada en varias patologías hepáticas. El estudio demostró que la inhibición de la nedilación con MLN4924 reduce la necrosis hepática y promueve la regeneración en modelos de sobredosis de APAP. Se identificaron proteínas nediladas, como la TAM41, implicad en la producción de cardiolipina, esencial para la función mitocondrial. La estabilización de esta enzima mediante la inhibición de la nedilación restauró los niveles de cardiolipina y mejoró la función mitocondrial.
En resumen, este estudio destaca el papel de MAP17 y la nedilación en la patogénesis de enfermedades hepáticas como el HB y el DILI. MAP17 emerge como un biomarcador clave y una posible diana terapéutica para el HB, mientras que la inhibición de la nedilación podría ofrecer una nueva estrategia para tratar el daño hepático inducido por fármacos. Ambos hallazgos abren nuevas perspectivas para el desarrollo de tratamientos más efectivos en estas enfermedades.
