Incidencia y caracterización genómica de Enterobacterales productores de carbapenemasas aislados en hospitales españoles: Proyecto multicéntrico nacional CARB-ES-19 y otras iniciativas de vigilancia
- Autores: Javier E. Cañada García
- Directores de la Tesis: Jesus Oteo Iglesias (dir. tes.), María Pérez Vázquez (codir. tes.)
- Lectura: En la UNED. Universidad Nacional de Educación a Distancia ( España ) en 2026
- Idioma: español
- Número de páginas: 129
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jesús Mingorance Cruz (presid.), Rosa María del Campo Moreno (secret.), Otávio Hallal Ferreira Raro (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Salud Pública por la Universidad Nacional de Educación a Distancia
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
La expansión global de Enterobacterales productores de carbapenemasas (EPC) constituye una de las principales amenazas de salud pública, debido a la limitación de opciones terapéuticas y la elevada morbimortalidad asociada a las infecciones producidas por este tipo de patógenos. La secuenciación del genoma completo bacteriano (WGS, por sus siglas en inglés) se ha consolidado en la última década como la herramienta de referencia con la que llevar a cabo análisis como la confirmación de la especie, tipificación bacteriana, identificación de mecanismos de resistencia y virulencia, caracterización de plásmidos o filogenia. En esta tesis se presentan los resultados de tres estudios que, de manera complementaria, aportan una visión integrada sobre la epidemiología de los EPC en España, la diseminación de mecanismos de resistencia y su impacto clínico en un contexto crítico como la pandemia por SARS-CoV-2.
El estudio CARB-ES-19, constituye el primer abordaje multicéntrico nacional con la representación de todas las comunidades autónomas, sobre la epidemiología de EPC en España. Puso de manifiesto la amplia diseminación de los clones de alto riesgo de Klebsiella pneumoniae (Kpn-PC) y Escherichia coli (Eco-PC), con un predominio de K. pneumoniae ST307/OXA-48 y ST512/KPC-3, y siendo este último junto con ST15/OXA-48 los clones más asociados a bacteriemias. La incidencia acumulada de EPC fue del 0,05% de los pacientes admitidos, mientras que la prevalencia alcanzó el 2,5% en Kpn-PC y el 0,04% en Eco-PC. La detección de cepas portadoras de más de una carbapenemasa subrayó la urgencia de contar con un sistema de vigilancia efectivo y representativo.
Ante la baja prevalencia de carbapenemasas de tipo IMP identificadas en el CARB-ES-19 se llevó a cabo el estudio IMP-Enterobacterales, que permitió caracterizar en detalle este grupo minoritario, pero clínicamente relevante, con un amplio marco geográfico y temporal (2012-2021). Aunque su presencia sigue siendo poco frecuente en España, estas cepas continúan circulando y han ocasionado brotes nosocomiales. Se confirmó que el test de Hodge modificado (THM) y el β-CARBA son las pruebas más sensibles para su detección. Las variantes IMP-8 e IMP-22 fueron las más prevalentes, asociadas principalmente a K. pneumoniae y Enterobacter cloacae complex, respectivamente, mientras que los linajes identificados con mayor frecuencia incluyeron el ST405, ST15 y ST464 en K. pneumoniae, el ST96 en Enterobacter roggenkampii y el ST182 en Enterobacter hormaechei.
Con la llegada de la pandemia por SARS-Cov-2 en 2020 hubo aumento significativo de admisiones en UCI, se produjo una sobrecarga asistencial y se disparó el uso de antibióticos. El estudio COVID-UCI permitió comprobar que, aunque la distribución de clones de EPC prepandemia del CARB-ES-19 en la UCI Madrid fue similar a la situación durante la pandemia, se observó una menor diversidad clonal en Kpn-PC, posiblemente debida a una diseminación predominante de clones intra-UCI. Además, se describió un incremento de K. pneumoniae portadores de blaVIM-1 transportado en plásmidos de tipo IncL, estrechamente asociados a cepas portadoras de blaOXA-48.
La experiencia adquirida ha favorecido el desarrollo de actividad científica complementaria y subraya la necesidad de integrar la secuencia masiva en al investigación y en la práctica clínica de los laboratorios de microbiología. Además, ha permitido sentar las bases para la consolidación de la Red de Vigilancia de Microorganismos Resistentes (RedLabRA) resaltando la importancia de mantener una vigilancia molecular continua que permita identificar y dar respuesta a problemas emergentes de salud pública.
En conjunto, los estudios multicéntricos llevados a cabo en esta tesis han potenciado la colaboración entre grupos de investigación, ampliado la representación geográfica y favorecido la implementación de análisis genómicos en los laboratorios de microbiología como herramienta que está transformando el paradigma de este campo. Al mismo tiempo, han permitido actualizar el conocimiento disponible sobre la epidemiología de EPC en España, así como su caracterización molecular y determinación de perfiles de resistencia.
- English
The global expansion of carbapenemase-producing Enterobacterales (CPE) represents one of the major public health threats due to the limited therapeutic options available and the high morbidity and mortality associated with infections caused by these pathogens. Whole-genome sequencing (WGS) has been established over the last decade as the reference tool for analyses such as species confirmation, bacterial typing, identification of resistance and virulence mechanisms, plasmid characterization, and phylogeny. This thesis presents the results of three studies that, in a complementary manner, provide an integrated overview of the epidemiology of CPE in Spain, the dissemination of resistance mechanisms, and their clinical impact in a critical context such as the SARS-CoV-2 pandemic.
CARB-ES-19 study represents the first national multicenter approach covering all autonomous communities, focused on the epidemiology of CPE in Spain. It revealed the widespread dissemination of high-risk clones of Klebsiella pneumoniae (Kpn-CPE) and Escherichia coli (Eco-CPE), with a predominance of K. pneumoniae ST307/OXA-48 and ST512/KPC-3, the last together with ST15/OXA-48 being the clones most frequently associated with bacteremia. The cumulative incidence of CPE was 0.05% among admitted patients, while prevalence reached 2.5% in Kpn-CPE and 0.04% in Eco-CPE. The detection of strains harboring more than one carbapenemase highlighted the urgent need for an effective and representative surveillance system.
Given the low prevalence of IMP-type carbapenemases identified in CARB-ES-19, the IMP-Enterobacterales study was carried out to characterize this minor but clinically relevant group in detail, within a broad geographical and temporal framework (2012–2021). Although still infrequent in Spain, these strains continue to circulate and have caused nosocomial outbreaks. It was confirmed that the modified Hodge test (MHT) and β-CARBA are the most sensitive assays for their detection. IMP-8 and IMP-22 were the most prevalent variants, mainly associated with K. pneumoniae and the Enterobacter cloacae complex, respectively, while the lineages most frequently identified included ST405, ST15, and ST464 in K. pneumoniae, ST96 in Enterobacter roggenkampii, and ST182 in Enterobacter hormaechei.
With the emergence of the SARS-CoV-2 pandemic in 2020, intensive care unit (ICU) admissions increased significantly, healthcare systems were overwhelmed, and antibiotic use increased sharply. The COVID-ICU study showed that, although the distribution of CPE clones in Madrid ICUs prior to the pandemia (CARB-ES-19) was similar to the situation during the pandemia, a reduced clonal diversity of Kpn-CPE was observed, likely due to predominant intra-ICU dissemination of clones. Moreover, an increase in K. pneumoniae carrying blaVIM-1 on IncL plasmids was reported, closely associated with strains also carrying blaOXA-48.
The experience gained has promoted the development of complementary scientific activity and underscores the need to integrate WGS into research and clinical practice in microbiology laboratories. It has also favored the consolidation of the Resistant Microorganisms Surveillance Network (RedLabRA), highlighting the importance of maintaining continuous molecular surveillance to detect and respond to emerging public health threats.
The multicenter studies included in this thesis have strengthened collaborations among research groups, broadened geographical representation, and promoted the implementation of genomic analyses in microbiology laboratories as a tool that is transforming the paradigm of this field. At the same time, they have updated the current knowledge on the epidemiology of CPE in Spain, as well as their molecular characterization and resistance profiles.
- español
