Estudio del efecto de la mutación TDP-43 M323K en el fenotipo del modelo murino de TDP-43 proteinopatía y su modulación por dietas

• Autores: Juan Miguel Godoy Corchuelo
• Directores de la Tesis: Jordi A. Matías-Guiu (dir. tes.), Silvia Corrochano Sánchez (dir. tes.), María Dolores Gutiérrez López (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 175
• Títulos paralelos:
  • Study of the effect of the TDP-43 M323K mutation on the phenotype of the mouse model of the TDP-43 proteinopathy and its modulation by diet
• Tribunal Calificador de la Tesis: Eva de Lago Femia (presid.), Maria Gomez Cañas (secret.), Jaime Pignatelli Garrigós (voc.), Lionel Ivan Muller Igaz (voc.), Abraham Acevedo‐Arozena (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad Complutense de Madrid
• Menciones:
  • Internacional
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Neurología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Las TDP-43 proteinopatías, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT), se caracterizan por la acumulación anormal de la proteína TDP43 en el sistema nervioso. Mutaciones en el gen TARDBP, que codifica esta proteína, están implicadas en estas enfermedades, aunque con manifestaciones clínicas variables: algunas con predominio motor y otras con afectación cognitiva. Dado que TDP-43 se expresa en todo el cuerpo y participa en el desarrollo del sistema nervioso, se plantea que su disfunción podría generar efectos diferenciados según el tipo de tejido y el momento del desarrollo, siendo incluso susceptible de modulación. Para explorar esta hipótesis, se empleó un modelo murino homocigoto con una mutación puntual en el gen Tardbp (M323K), que expresa TDP-43 mutada a niveles fisiológicos y presenta degeneración motora leve y tardía. Los ratones fueron generados en un fondo híbrido F1 (C57Bl/6J x DBA/2J) y se analizaron de forma longitudinal a los 3, 6, 9 y 12 meses de edad. Se evaluaron aspectos cognitivos, motores y se realizaron análisis bioquímicos. Se observó que la mutación M323K causa déficits cognitivos desde etapas tempranas y alteraciones motoras progresivas desde los seis meses de vida. Estos fenotipos se correlacionaron con inflamación cerebral, astrogliosis, afectación en uniones neuromusculares y en motoneuronas superiores e inferiores. En el ámbito molecular, se detectó una sobreexpresión de la proteína TDP-43 mutada y su relocalización al citoplasma neuronal, aspectos vinculados a disfunciones cognitivas, motoras y metabólicas. El modelo permite investigar los mecanismos asociados al espectro de las TDP-43 proteinopatías como ELA y DFT. Asimismo, se ha identificado que la dieta desempeña un papel clave en la modulación de las disfunciones metabólicas en estas patologías. Estudios recientes en modelos animales sugieren que intervenciones dietéticas pueden afectar rutas metabólicas importantes como el metabolismo de lípidos, la función mitocondrial y el uso de glucosa. Estrategias como la restricción calórica o dietas ricas en grasas pueden modificar la localización y agregación de TDP-43, además de mejorar los síntomas clínicos. Por ejemplo, dietas hipercalóricas favorecen la función motora, mientras que la restricción calórica atenúa la neuroinflamación y el estrés oxidativo, manteniendo la función cognitiva. Sin embargo, el alcance completo de estas estrategias dietéticas sobre la patología TDP-43 y sus consecuencias cognitivas y motoras aún no se ha investigado a fondo. En este estudio se plantea que diferentes tipos de dieta pueden modular selectivamente los fenotipos asociados a estas enfermedades, afectando la aparición, progresión y gravedad de esta. Para ello, se realizó un estudio longitudinal con el modelo murino TDP-43 M323K, administrando tres tipos distintos de dieta desde las seis semanas hasta los doce meses de vida. Los resultados mostraron que la restricción calórica tuvo un impacto positivo significativo en la función cognitiva, mientras que una dieta alta en grasas ofreció mejoras moderadas en la función motora. Esto sugiere que distintas intervenciones dietéticas pueden actuar sobre mecanismos neurodegenerativos diferentes pero complementarios. En conjunto, este estudio ofrece un marco valioso para comprender cómo la alimentación puede influir en el cerebro y en los procesos patológicos derivados de mutaciones en TDP-43. Asimismo, proporciona una base para el desarrollo de terapias metabólicas orientadas a las TDP-43 proteinopatías, abriendo nuevas posibilidades para tratamientos más personalizados y eficaces en enfermedades neurodegenerativas como ELA y DFT

  • English

    TDP-43 proteinopathies, which include diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (DFT), are characterised by the pathological accumulation of TDP-43 protein in the brain and spinal cord. Mutations in the TARDBP gene, which encodes this protein, have been implicated in the development of these neurodegenerative diseases. In this study, we used a mouse model with a point mutation in the Tardbp gene that expresses the TDP-43 M323K mutation at physiological levels, resulting in late-onset mild motor neuron degeneration. Mice homozygous for this mutation are lethal at birth, so the aim was to generate viable homozygous mice to study the phenotypic, biochemical and molecular effects of the TDP-43 M323K mutation in the context of TDP-43 proteinopathies. These mice were generated in an F1 hybrid background (C57Bl/6J x DBA/2J) and characterised from a cognitive and motor point of view, and longitudinal biochemical and molecular analyses were performed at 3, 6, 9 and 12 months of age. The results showed that the M323K mutation causes cognitive changes from the beginning and small motor changes from the end. These changes correlate with increased inflammation and astrogliosis in the brains of aged mice, as well as changes in neuromuscular junctions and upper and lower motor neurons, systemic overexpression of TDP-43 and cytoplasmic mislocalisation of the protein. These biochemical and molecular changes were associated with cognitive, motor and metabolic phenotypes and provide a model to study features associated with the spectrum of TDP-43 proteinopathies such as ALS and DFT...