Estudio molecular, celular y anatomopatológico de los tumores de la cavidad oral

• Autores: Alba Sanjuan
• Directores de la Tesis: Rául Miguel Luque Huertas (dir. tes.), Susana Heredero Jung (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2022
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Jesús Martínez Fuentes (presid.), Julio Jesús Acero Sanz (secret.), Andrés Rodríguez Lorenzo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Córdoba
• Menciones:
  • Internacional
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Carcinogénesis
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Helvia
• Resumen

  • 1. Introducción o motivación de la tesis El carcinoma de células escamosas de cavidad oral continúa siendo una enfermedad agresiva y un desafío mundial con una tasa de supervivencia a los 5 años del 60%1. Dependiendo de los factores de riesgo, la cirugía y la radioterapia adyuvante +/- quimioterapia siguen siendo la principal modalidad de tratamiento para la enfermedad local o avanzada2. Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevos biomarcadores de diagnóstico, pronóstico y dianas terapéuticas para el cáncer de cavidad oral. Es importante señalar que se ha comprobado que existe un componente de diferenciación neuroendocrina en algunos tumores que no se consideran clásicamente de origen neuroendocrino, incluido el carcinoma de células escamosas de pulmón y esófago5, y más recientemente en la región de cabeza y cuello6-8. En este contexto, la somatostatina (SST) es un neuropéptido inhibidor bien conocido que se produce en diferentes localizaciones a través del organismo, tanto centrales como sistémicas6,9,10. Las acciones inhibitorias de SST están mediadas a través de los llamados receptores de SST (SSTs), que están ampliamente distribuidos en tejidos normales y tumorales, y regulan, entre otras actividades, la proliferación celular, la diferenciación y la angiogénesis en muchos tipos de tumores11. Esta propiedad permite al sistema regulador de la SST ser muy útil clínicamente ya que es ampliamente utilizado en la obtención de imágenes tumorales [gammagrafía SST o gammagrafía con octreótido (un análogo sintético de SST que se une preferentemente al SST2, receptor más ampliamente distribuido a través del organismo)12]. Las células tumorales suelen expresar típicamente más de un SSTs, siendo el SST2 el subtipo expresado con mayor frecuencia y, por tanto, el objetivo más importante del tratamiento13-16. En consecuencia, los análogos sintéticos de SST (SSA), representan un objetivo terapéutico atractivo para tratar patologías tumorales positivas para SSTs ya que se ha demostrado que son capaces de controlar la hipersecreción hormonal y el crecimiento tumoral en algunos tipos de patologías tumorales17-19. Nuestra comprensión actual de la presencia de SST en carcinoma de células escamosas de cavidad oral es bastante escasa, y en algunos casos controvertida. Concretamente, estudios previos han demostrado que la expresión inmunohistoquímica relativa de algunos subtipos de SSTs está alterada en lesiones malignas en la laringe en comparación con tejido sano7,8, así como en muestras tumorales del área de la cabeza y el cuello en comparación con muestras normales de mucosa orofaríngea (obtenidas durante la uvulopalatofaringoplastia) de otros pacientes6. Sin embargo, hasta la fecha, no se han realizado análisis moleculares para analizar cuantitativamente, en paralelo, los niveles de expresión (número de copias) de todos los subtipos de SSTs en muestras de carcinoma oral en comparación con tejido sano (control; dentro de mismo paciente) mediante PCR cuantitativa. Hasta la fecha, tampoco se han estudiado los efectos directos de diferentes SSA en cultivos de células humanas primarias de carcinoma de cavidad oral. Por lo tanto, en base a la información mencionada anteriormente, consideramos que sería necesario interrogar los patrones de expresión de los receptores de la SST y su asociación con los datos clínicos, anatomopatológicos y de supervivencia del cáncer de cavidad oral. Asimismo, la maquinaria molecular de splicing se ha comprobado que juega un papel fundamental para controlar las funciones celulares, y para regular los niveles de expresión génica y la especificidad tisular20. Es más, la alteración de la maquinaria de splicing ha surgido recientemente como una característica importante del cáncer, con un gran potencial para servir como herramienta diagnóstica, pronóstica o terapéutica. Así, se ha comprobado que una ligera alteración en algunos de los componentes de la maquinaria (conocida como spliceosoma) puede afectar significativamente el patrón de expresión de multitud de genes claves y a la aparición de variantes de splicing oncogénicas. Concretamente, la desregulación de los factores de splicing que componen el spliceosoma lleva a una mala regulación del proceso de splicing y a la aparición aberrante de variantes que puede promover la iniciación del cáncer y afectar el fenotipo de las células cancerosas, incluida la proliferación, la apoptosis, la invasión y la metástasis de muchos tipos de cáncer21-22. En los últimos años, varios estudios se han centrado en el análisis y el impacto de algunos factores de splicing en el cáncer de cabeza y cuello. Sus resultados son muy variables, incluso contradictorios en cuanto al patrón de expresión de algunos factores de splicing en tejidos tumorales en comparación con tejido sano23-39. Algunos de estos factores de splicing tienen un impacto en los tratamientos antineoplásicos al modular la apoptosis y permitir la sensibilización de las células cancerosas a los tratamientos terapéuticos. Estos factores pueden actuar como factores de supervivencia que disminuyen la apoptosis inducida por fármacos o, por el contrario, potencian los efectos pro-apoptóticos de los medicamentos quimioterapéuticos40. Por todo ello, es necesario realizar un estudio que se centre en estudiar la alteración de la maquinaria del splicing en cáncer de cavidad oral ya que esto podría ayudar a identificar nuevos biomarcadores y dianas moleculares que ayuden a comprender mejor el comportamiento de estos tumores y al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.