Influencia del suplemento de magnesio sobre el estrés oxidativo, la inflamación y la disfunción vascular asociada a la enfermedad renal crónica: Estudios in vivo e in vitro

• Autores: Rodrigo López
• Directores de la Tesis: Maria Encarnacion Rodriguez Ortiz (dir. tes.), Yolanda Almaden Peña (dir. tes.), Juan Rafael Muñoz Castañeda (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Alejandro Martín Malo (presid.), Manuel Naves Díaz (secret.), José Manuel Valdivieso Revilla (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Córdoba
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Nefrología
    • Patología
      • Arterioesclerosis
      • Patología cardiovascular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Helvia
• Resumen

  • 1. Introducción o motivación de la tesis: Las enfermedades cardiovasculares (ECV) se mantienen como la principal causa de muerte en todo el mundo, superando incluso la de todos los tumores combinados. En particular, la ECV es la principal causa de muerte en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), la gran mayoría con calcificaciones vasculares y alteraciones del metabolismo mineral (1). La integridad funcional y estructural del endotelio es crítica en el mantenimiento de la homeostasis vascular y la prevención de la aterosclerosis (2). La disfunción endotelial contribuye al inicio y progresión de la lesión aterosclerótica y aparece como el denominador común que conecta a ésta con los factores de riesgo cardiovascular y algunas patologías como la diabetes y el Síndrome Metabólico (3). La aterosclerosis es entendida como una enfermedad vascular inflamatoria a nivel de la pared vascular, caracterizada por el depósito lipídico que comienza con la activación endotelial causada por las LDL oxidadas o por un proceso inflamatorio crónico. En las primeras etapas del desarrollo aterosclerótico, las células endoteliales son estimuladas por citoquinas inflamatorias para aumentar la expresión de moléculas de adhesión que median el reclutamiento de células inmunitarias incluyendo a los macrófagos, los cuales estimulan a su vez a las células endoteliales y CMLV para secretar otras moléculas que potencian el fenotipo inflamatorio (1). Por tanto, el estrés oxidativo (EO) y la inflamación son procesos que invariablemente se asocian con las diferentes fases de la aterosclerosis. Además, y especialmente interesante, la protección del endotelio de este daño oxidativo se ha relacionado con la regresión de la placa observada en experimentos in vivo (4). El conocimiento de las moléculas y las rutas esenciales en la preservación de la integridad y función del endotelio vascular debe proporcionar la base para el descubrimiento de dianas terapéuticas eficaces para el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica vascular. En la segunda mitad del siglo XX, los estudios epidemiológicos identificaron importantes factores de riesgo cardiovascular denominados hoy como tradicionales (5). Sin embargo, en los últimos años se viene abordando la posibilidad de considerar como posibles factores de riesgo cardiovascular algunos parámetros del Metabolismo Mineral. Se sabe, que la ERC acelera la aterosclerosis en ratones apoE-/-. Esta propuesta pretende evaluar el papel de algunos de estos parámetros (en particular el Magnesio) sobre la disfunción endotelial, la aterosclerosis, la inflamación y el estrés oxidativo. La deficiencia de Mg se ha visto involucrada en la patogénesis de la ECV en general y de la aterosclerosis en particular. El Mg juega un papel importante en la modulación del tono vascular y la función endotelial, así como en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Los pacientes con hipertensión, SMet y DMT2 suelen presentar niveles de Mg reducidos que se asocian con cambios en el perfil lipídico en una dirección pro-aterogénica (6). En el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) se observó que el mayor riesgo de enfermedad coronaria arterial (CAD) recaía en los pacientes con los niveles más bajos de Mg, incluso después de controlar por los factores de riesgo tradicionales (7). Resultados propios del estudio CORDIOPREV muestran al Mg basal como factor de riesgo independiente relacionado con el grosor íntima-media en pacientes con enfermedad coronaria. Resulta especialmente interesante que la función endotelial aparece significativamente alterada en un modelo de hipomagnesemia hereditaria en ratón (8). Sin embargo, los mecanismos biológicos subyacentes a estos efectos no están claros aún. En células endoteliales en cultivo, niveles reducidos de Mg se han asociado con incrementos en el transporte de LDL y su oxidación, la liberación de PDGF y moléculas de adhesión, todos ellos aspectos clave de la instauración de procesos pro-inflamatorios, pro-trombóticos y pro-aterogénicos que pueden favorecer el desarrollo de la ECV (9). Por el contrario, el suplemento con Mg del agua de beber fue capaz de prevenir la aterogénesis en ratones alimentados con niveles altos de colesterol (10). Así mismo, la administración oral de Mg se ha asociado con la mejora de la función endotelial en pacientes con enfermedad coronaria. En nuestro propio laboratorio hemos observado que el suplemento de Mg en la dieta en ratas urémicas no sólo fue capaz de reducir el desarrollo de calcificaciones vasculares, sino que incluso indujo la regresión de estas una vez establecidas. Por tanto, la corrección de la homeostasis del Mg podría ser una estrategia de intervención útil y poco costosa para prevenir y/o tratar la disfunción endotelial y, consecuentemente, la aterosclerosis. Nuestra hipótesis de trabajo establece que puede existir una asociación entre algunas alteraciones del metabolismo mineral, relacionadas con los niveles de Fósforo (P), Magnesio (Mg), FGF23/Klotho y Vitamina D, y el inicio y progresión de la disfunción endotelial y la aterosclerosis. Asimismo, pensamos que una intervención dietética rica en Magnesio puede modular favorablemente estos parámetros del metabolismo mineral y, por tanto, resultar en un efecto protector frente a la disfunción endotelial y aterosclerosis. Los resultados de este estudio pueden contribuir a considerar dichos parámetros del Metabolismo Mineral (y al Magnesio en particular) como factores de riesgo cardiovascular asociados a la disfunción endotelial, ofreciendo nuevas herramientas para la intervención y/o prevención de la ECV asociada a la ERC.