Unraveling the role of rna modifications in immune evasion and tumor progression in prostate cancer
- Autores: Ana Macrina Añazco Guenkova
- Directores de la Tesis: Sandra Blanco Benavente (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2025
- Idioma: inglés
- Títulos paralelos:
- Desentrañando el papel de las modificaciones del ARN en la evasión inmunitaria y la progresión tumoral en el cáncer de próstata.
- Tribunal Calificador de la Tesis: Amaia Arruabarrena Aristorena (presid.), Carlos Prieto Sánchez (secret.), Tommaso Selmi (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología y Clínica del Cáncer por la Universidad de Salamanca
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: GREDOS
- Resumen
El cáncer de próstata (CaP) es el más prevalente en hombres a nivel mundial. Aunque inicialmente responde bien a la terapia de privación androgénica, frecuentemente progresa hacia un estadio resistente a la castración y letal, caracterizado por escasa infiltración inmuney resistencia terapéutica. Aunque los mecanismos transcripcionales y epigenéticos en la progresión del CaP han sido ampliamente estudiados, el papel de las modificaciones de ARN en la evolución tumoral y la remodelación inmune sigue siendo poco conocido. En esta tesis, abordamos esta cuestión mediante dos proyectos complementarios centrados en el papel de las enzimas modificadoras de ARN en la configuración del microambiente tumoral. La primera parte de este estudio analiza la función de METTL1, una metiltransferasa de ARN de transferencia, en la regulación de respuestas inmunes en el CaP. Usando modelos in vitro e in vivo, demostramos que su pérdida activa la señalización de interferón a través de STAT1, promoviendo un entorno tumoral proinflamatorio caracterizado por un aumento de macrófagos M1 y linfocitos T CD8*. Además, la depleción de METTL1 mejoró la eficacia de la inmunoterapia en modelos preclinicos, posicionándola como una diana prometedora para sensibilizar tumores de próstata inmunológicamente "fríos". La segunda parte empleó transcriptómica de célula única e inmunofluorescencia multiplexada para caracterizar la interacción epitelio-inmunidad durante la progresión del CaP. ldentificamos subpoblaciones epiteliales resistentes a la castración con características proliferativas y de tipo célula madre, incluyendo células enriquecidas en Pcif1. Estas células exhibieron programas asociados a modulación inmune, remodelación tisular y proximidad a células T reguladoras y T CD8 exhaustas. Además, establecieron interacciones ligando-receptor inmunosupresoras especificas con las poblaciones mieloides y linfoides, contribuyendo a un nicho tumoral permisivo. En conjunto, estos hallazgos revelan que las modificaciones de ARN son reguladores clave de las interacciones tumor-inmunidad en el CaP. Al modular perfiles de citocinas, reclutamiento de células inmunes y comunicación celular, las enzimas como METTL1 y PCIF1 desempeñan un papel crucial en la progresión tumoral y la evasión inmune. El bloqueo de estas vías, ya sea mediante inhibición directa de modificadores de ARN mediante la disrupción de interacciones epitelioinmunidad especificas, podriía ofrecer nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la respuesta inmunoterapéutica en el CaP.
