Claves moleculares del aneurisma aórtico torácico: Del desarrollo silente a la identificación de marcadores diagnósticos

• Autores: Ariadna Martin Blazquez
• Directores de la Tesis: Marta Martin Lorenzo (dir. tes.), Gloria Álvarez Llamas (codir. tes.), Juan Manuel García-Segura (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 213
• Tribunal Calificador de la Tesis: Fernando Vivanco Martínez (presid.), Almudena Gómez Hernández (secret.), Alessia Ferrarini (voc.), José Luis Martín Ventura (voc.), Jose M. De La Torre Hernandez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Cardiología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    El aneurisma aórtico torácico (AAT) es una dilatación progresiva y generalmente asintomática de la aorta torácica, potencialmente mortal por ruptura o disección. Aunque la mayoría son idiopáticos, la presencia de válvula aórtica bicúspide (VAB) incrementa su incidencia frente a la válvula aórtica tricúspide (VAT). El AAT se detecta habitualmente de forma fortuita mediante técnicas de imagen, pero el diámetro aórtico no es suficiente para predecir el riesgo de rotura o disección. No existen marcadores diagnósticos ni pronósticos disponibles y el tratamiento es fundamentalmente quirúrgico profiláctico.

    El objetivo de esta tesis es estudiar los mecanismos moleculares implicados en el AAT, con un enfoque multidisciplinar, comparando los procesos comunes y diferenciales entre el AAT asociado a VAT y VAB. Se analizaron células musculares lisas vasculares (CMLVs), mitocondrias, el metabolismo aórtico y su reflejo plasmático mediante aproximaciones ómicas y funcionales.

    En el AAT asociado a VAT predomina un eje inflamatorio-degenerativo. La desviación del metabolismo de la glucosa hacia la ruta de las hexosaminas favorece la acumulación de glicosaminoglicanos, inicialmente protectores, pero que aumentan el estrés intramural y la fragilidad de la pared. Se observa glucólisis activa con incremento de lactato, y las mitocondrias muestran disfunción compensada con un aumento en el número de mitocondrias y reprogramación hacia la ß-oxidación para mantener la producción de ATP. Esta flexibilidad energética preserva la viabilidad celular a corto plazo, pero promueve rigidez, inflamación y degeneración a largo plazo. Esto se manifiesta con un incremento de acilcarnitinas plasmáticas y de las proteínas BGN y CCDC80 en CMLVs y plasma. La miristoilcarnitina y la proteína FAP se proponen como marcadores de diagnóstico y progresión de estos pacientes.

    En el AAT asociado a VAB domina el estrés del retículo endoplásmico y un estrés oxidativo exacerbado que induce daño en el ADN, arresto del ciclo celular en fase S, apoptosis y pérdida de CMLVs, lo que conlleva a un envejecimiento prematuro de la pared aórtica. Las mitocondrias presentan adaptaciones estructurales y funcionales destinadas a mantener la producción de ATP bajo condiciones de estrés, que finalmente desembocan en disfunción. La generación de NADPH por la vía de las pentosas fosfato y la interacción entre la ruta de las hexosaminas y el metabolismo de la glutamina sostienen la biosíntesis y la defensa antioxidante, pero finalmente favorecen apoptosis y remodelado insuficiente. Esto se manifiesta con un aumento de lisoglicerofosfolípidos (LPCs y LPEs) plasmáticos y alteraciones de las proteínas C1QTNF5 y LAMA2 en CMLVs y plasma. La proteína C1QTNF5 se propone como marcador diagnóstico y de seguimiento en estos pacientes.

    Los datos integrados revelan un núcleo patogénico común, pero trayectorias moleculares y metabólicas divergentes en el AAT según el tipo valvular asociado. Los hallazgos de esta tesis doctoral ofrecen nuevos marcadores para el diagnóstico y el seguimiento, así como rutas de acción para el desarrollo de estrategias terapéuticas diferenciadas, para los pacientes con AAT asociado a VAT o VAB, orientadas hacia una medicina más personalizada.

  • English

    Thoracic aortic aneurysm (TAA) is a progressive dilatation of the thoracic aorta, silent and asymptomatic, with fatal consequences if it ruptures or dissects. The vast majority of TAAs are idiopathic. However, there is a higher incidence in the presence of a bicuspid aortic valve (BAV) rather than the usual tricuspid valve (TAV), for unknown reasons. TAA detection is usually incidental, and its diagnosis and risk assessment are only possible using clinical imaging techniques. However, the diameter of the aorta is not sufficient to predict dissection or rupture and prevent a fatal outcome. Currently, there are no diagnostic or prognostic markers available, and treatment consists mainly of prophylactic surgery. This lack of markers and effective pharmacological treatments is due, in part, to the limited knowledge of the pathogenic mechanisms underlying TAA.The objective of this doctoral thesis is to study the mechanisms involved in the development of TAA through a multidisciplinary approach and analyzing the common and differential mechanisms between patients with aortic dilatation associated with TAV or BAV. We have analyzed vascular smooth muscle cells as the main cellular component of the arterial media layer, mitochondria as the functional energy unit, and aortic metabolism, and its reflection in a biological fluid such as plasma...