Identification of baiser as a metastasis suppressor gene in a drosophila colorectal cancer model

• Autores: Patricia Montes Labrador
• Directores de la Tesis: Andreu Casali Taberner (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Lleida ( España ) en 2026
• Idioma: español
• Número de páginas: 244
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen
  • español

    El cáncer colorrectal es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, principalmente debido a su capacidad de metastatizar a órganos distantes. Una vez que ocurre la metástasis, las opciones de tratamiento son limitadas y las tasas de supervivencia disminuyen drásticamente. Por lo tanto, comprender los mecanismos moleculares que permiten a las células cancerosas abandonar el tumor primario e invadir otros tejidos es fundamental para el desarrollo de nuevas terapias. Esta tesis se centra en identificar y caracterizar los genes que controlan las etapas iniciales de la metástasis utilizando Drosophila melanogaster como modelo. Aunque evolutivamente distante de los humanos, la mosca comparte muchas de las vías genéticas fundamentales que impulsan la progresión del cáncer, lo que la convierte en una herramienta poderosa y rentable para estudios genéticos a gran escala. Se han empleado dos modelos de cáncer colorrectal: un modelo no metastásico (Apc-Ras), que forma tumores intestinales primarios sin diseminarse, y un modelo metastásico (Apc-Ras-Sna), en el cual la expresión del factor de transcripción snail (sna) induce la diseminación de células tumorales. Utilizando estos modelos, se llevó a cabo una criba genética mediante ARN interferente (RNAi) dirigida a más de 290 genes conservados, con el objetivo de identificar posibles reguladores de la metástasis. La criba reveló dos categorías principales de genes: supresores de metástasis (cuya pérdida promueve la diseminación) y promotores de metástasis (cuyo silenciamiento la previene). Estos genes están involucrados en procesos diversos como la polaridad celular, la dinámica del citoesqueleto, el tráfico vesicular y la regulación redox. Entre los nuevos genes identificados, baiser (bai), el ortólogo en Drosophila del gen humano TMED10, destacó como un potente supresor de metástasis. bai codifica una proteína de la familia p24, implicada en el tráfico vesicular entre el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, un proceso clave para mantener el transporte proteico adecuado y la organización celular. Al silenciar bai, las células tumorales se volvieron más móviles e invasivas, perdiendo su estructura epitelial normal y mostrando migración colectiva, un comportamiento asociado con el potencial metastásico. Análisis adicionales mostraron que el silenciamiento de bai promueve la metástasis a través de un mecanismo distinto al de sna, aunque ambas vías convergen para generar comportamientos metastásicos similares cuando se alteran. La combinación de la sobreexpresión de sna con el silenciamiento de bai provocó un fuerte aumento en las células tumorales circulantes y la aparición de estructuras tumorales secundarias, lo que sugiere efectos sinérgicos entre estas rutas independientes hacia la metástasis. La tesis también exploró si otros miembros de la familia p24 (a la cual pertenece bai) comparten funciones anti-metastásicas similares. Únicamente bai, eclair (eca) y p24-2, redujeron consistentemente la diseminación, lo que indica una especialización funcional dentro de la familia. Experimentos adicionales señalaron a las Anexinas como posibles efectores posteriores de la función de bai. El silenciamiento de bai provocó una localización anómala de las Anexinas en la membrana plasmática, lo que podría favorecer propiedades invasivas. En conjunto, este trabajo identifica a bai como un regulador conservado de la supresión metastásica y destaca el tráfico vesicular como un proceso clave en el control de la diseminación de las células tumorales. Los hallazgos subrayan el valor de Drosophila como modelo in vivo para el estudio de la metástasis y abren nuevas perspectivas para investigar cómo las redes de tráfico intracelular influyen en la progresión metastásica en los cánceres humanos.

  • català

    El càncer colorectal és una de les principals causes de mort relacionada amb el càncer a tot el món, principalment a causa de la seva capacitat de metastatitzar o disseminar-se cap a òrgans distants. Un cop es produeix la metàstasi, les opcions de tractament són limitades i les taxes de supervivència disminueixen dràsticament. Per tant, comprendre els mecanismes moleculars que permeten a les cèl·lules canceroses abandonar el tumor primari i envair altres teixits és fonamental per al desenvolupament de noves teràpies. Aquesta tesi se centra a identificar i caracteritzar els gens que controlen les etapes inicials de la metàstasi utilitzant Drosophila melanogaster com a model. Tot i que evolutivament distant dels humans, la mosca comparteix moltes de les vies genètiques fonamentals que impulsen la progressió del càncer, fet que la converteix en una eina poderosa i econòmica per a estudis genètics a gran escala. S’han emprat dos models de càncer colorectal: un model no metastàtic (Apc-Ras), que forma tumors intestinals primaris sense disseminar-se, i un model metastàtic (Apc-Ras-Sna), en el qual l’expressió del factor de transcripció snail (sna) indueix la disseminació de cèl·lules tumorals. Utilitzant aquests models, es va dur a terme un cribratge genètic a gran escala mitjançant ARN interferent (RNAi) dirigit a més de 290 gens conservats, amb l’objectiu d’identificar possibles reguladors de la metàstasi. El cribratge va revelar dues categories principals de gens: supressors de metàstasi (la pèrdua dels quals promou la disseminació) i promotors de metàstasi (el silenciament dels quals la prevé). Aquests gens estan implicats en processos diversos com la polaritat cel·lular, la dinàmica del citoesquelet, el trànsit vesicular i la regulació redox. Entre els nous gens identificats, baiser (bai), l’ortòleg en Drosophila del gen humà TMED10, va destacar com un potent supressor de metàstasi. bai codifica una proteïna de la família p24, implicada en el trànsit vesicular entre el reticle endoplasmàtic i l’aparell de Golgi, un procés clau per mantenir un transport proteic adequat i l’organització cel·lular. Quan bai fou silenciat, les cèl·lules tumorals es van tornar més mòbils i invasives, perdent la seva estructura epitelial normal i mostrant migració col·lectiva, un comportament associat amb el potencial metastàtic. Anàlisis addicionals van mostrar que el silenciament de bai promou la metàstasi mitjançant un mecanisme diferent del de sna, tot i que ambdues vies convergeixen per generar comportaments metastàtics similars quan s’alteren. La combinació de la sobreexpressió de sna amb el silenciament de bai va provocar un fort augment de les cèl·lules tumorals circulants i l’aparició d’estructures tumorals secundàries, suggerint efectes sinèrgics entre aquestes rutes independents cap a la metàstasi. La tesi també va explorar si altres membres de la família p24 (a la qual pertany bai) comparteixen funcions antimetastàtiques similars. Només bai, eclair (eca) i p24-2, van reduir consistentment la disseminació, la qual cosa indica una especialització funcional dins la família. Experiments addicionals van assenyalar les Annexines com a possibles efectors posteriors de la funció de bai. El silenciament de bai va provocar una localització anòmala de les Annexines a la membrana plasmàtica, cosa que podria afavorir propietats invasives. En conjunt, aquest treball identifica bai com un regulador conservat de la supressió metastàtica i destaca el trànsit vesicular com un procés clau en el control de la disseminació de les cèl·lules tumorals. Les troballes subratllen el valor de Drosophila com a model in vivo per a l’estudi de la metàstasi i obren noves perspectives per investigar com les xarxes de trànsit intracel·lular influeixen en la progressió metastàtica dels càncers humans.

  • English

    Colorectal cancer is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide, mainly due to its capacity to metastasize to distant organs. Once metastasis occurs, treatment options are limited and survival rates drop sharply. Understanding the molecular mechanisms that allow cancer cells to leave the primary tumor and invade other tissues is therefore crucial for developing new therapies. This thesis focuses on identifying and characterizing genes that control the early steps of metastasis using Drosophila melanogaster as a model system. Although evolutionarily distant from humans, flies share many of the fundamental genetic pathways that drive cancer progression, making them a powerful and cost-effective tool for large-scale genetic studies. Two fly models of colorectal cancer were used: a non-metastatic model (Apc-Ras), which forms primary intestinal tumors without spreading, and a metastatic model (Apc-Ras-Sna), in which the expression of the snail (sna) transcription factor induces tumor cell dissemination. Using these models, a RNA interference (RNAi) genetic screen targeting over 290 conserved genes was performed to identify potential regulators of metastasis. The screen uncovered two main categories of genes: metastasis suppressors (whose loss promotes dissemination) and metastasis drivers (whose silencing prevents it). These genes were involved in diverse processes such as cell polarity, cytoskeletal dynamics, vesicle trafficking, and redox regulation. Among the newly identified genes, baiser (bai), the Drosophila ortholog of human TMED10, emerged as a particularly strong metastasis suppressor. bai encodes a protein of the p24 family, involved in vesicular trafficking between the endoplasmic reticulum and the Golgi apparatus, a key process for maintaining proper protein transport and cell organization. When bai was silenced, tumor cells became more mobile and invasive, losing their normal epithelial structure and showing collective migration, a behaviour associated with metastatic potential. Further analyses showed that bai silencing promotes metastasis through a mechanism distinct from that of sna, yet both pathways converge to promote similar metastatic behaviours when altered. Combining sna overexpression with bai silencing led to a strong increase in circulating tumor cells and the appearance of secondary tumor-like growths, suggesting synergistic effects between these independent routes to metastasis. The thesis also explored whether other members of the p24 family (to which bai belongs) share similar anti-metastatic functions. While some related proteins influenced tumor growth, only bai, eclair (eca) and p24-2 consistently reduced dissemination, indicating functional specialization within the family. Additional experiments pointed to Annexins, a group of membrane-binding proteins, as possible downstream effectors of bai’s function. Silencing of bai led to abnormal Annexin localization at the cell membrane, which may enhance migratory and invasive properties. Overall, this work identifies bai as a conserved regulator of metastasis suppression and highlights vesicular trafficking as a key process controlling tumor cell dissemination. The findings emphasize the value of Drosophila as an in vivo model for cancer metastasis and open new perspectives for studying how intracellular trafficking networks influence metastatic progression in human cancers.