Regulación postranscripcional de los genes Dmrts en la diferenciación sexual del sistema nervioso: Función específica de Dmrt2 en la corteza cingulada de ratón

• Autores: Ana Bermejo Santos
• Directores de la Tesis: Esther Serrano Saiz (dir. tes.), Ana Ruiz Gómez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 183
• Tribunal Calificador de la Tesis: Víctor Borrell Franco (presid.), Daniela Grassi (secret.), Fernando García Moreno (voc.), Jorge García Marqués (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
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  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El sistema nervioso (SN) presenta diferencias sexuales morfológicas y funcionales que podrían ser el origen del marcado sesgo sexual observado en los trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo. Los factores de transcripción DMRTs se postulan como reguladores clave de la diferenciación sexual del SN en diferentes especies. En Drosophila, el ortólogo doublesex presenta isoformas específicas de sexo. No obstante, en mamíferos, los estudios en el SN se han centrado exclusivamente en la subfamilia DMA, sin abordar su papel en ambos sexos. Esta tesis doctoral aborda el análisis de las variantes transcripcionales de los Dmrts murinos, su expresión y funcionalidad diferencial en el SN de machos y hembras.

    Mediante el análisis in silico de los todos Dmrts de ratón, en combinación con técnicas de RTPCR y PCR cuantitativa, se han identificado variantes transcripcionales en Dmrt4, Dmrt6 y Dmrt2, que podrían generan isoformas proteicas con modificaciones en sus dominios funcionales. En el encéfalo, Dmrt4 presenta un ARN alternativo no codificante, mientras que Dmrt6 origina múltiples tránscritos que varían en el 5’UTR o en la ausencia de la secuencia DM, dominio que define la familia. Adicionalmente, se identifica por primera vez la expresión embrionaria de Dmrt4 en el mesencéfalo ventral y de Dmrt6 en estructuras subcorticales. En cambio, Dmrt2 genera dos variantes que codificarían dos isoformas con diferencias en el extremo C-terminal, evento análogo al de doublesex.

    Dmrt2 se detecta en regiones asociadas con comportamiento sexualmente dimórficos, como la corteza cingulada (Cg) y el área preóptica, desde el desarrollo temprano del SN hasta la edad adulta. En el primordio de la Cg, a E13.5, previo a la secreción embrionaria de hormonas gonadales, se detectaron niveles superiores de Dmrt2 en machos. La manipulación de los niveles de expresión de Dmrt2, mediante electroporación in utero, evidencia su participación en el control de la neurogénesis cortical temprana, migración neuronal, proyección axonal y adquisición de la identidad terminal pan-neuronal. Además, se desenmascaran diferencias sexuales en el desarrollo de la Cg y una mayor susceptibilidad en machos a la depleción de Dmrt2. Por último, para profundizar en el estudio de Dmrt2 en el SN, se generó una línea condicional nula para Dmrt2 específica de este tejido. Esta aproximación constituye el punto de partida para la identificación de los mecanismos regulatorios de esta familia y su potencial contribución al desarrollo de sustratos neuronales específicos de sexo en el cerebro de ratón.

    Este trabajo describe por primera vez una función de Dmrt2 en la coordinación del desarrollo cortical y de la supresión de las diferencias sexuales. Todo ello contribuye valiosamente al conocimiento sobre los mecanismos genéticos que subyacen a las diferencias sexuales en el neurodesarrollo de mamíferos y que, potencialmente, podrían contribuir a la distinta vulnerabilidad asociada al sexo de los trastornos neuropsiquiátricos en humanos