Efecto de los cannabinoides no-psicoactivos en los sistemas noradrenérgicos y serotoninérgicos centrales de roedores: estudio funcional ex vivo e in vivo

• Autores: Erik Aostri Parga
• Directores de la Tesis: Aitziber Mendiguren Ordorica (dir. tes.), Joseba Pineda Ortiz (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacología por la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: ADDI
• Resumen

  • Ikerketa honek bi kannabinoide ez-psikoaktibo garrantzitsuenen, kannabidiolaren (CBD) edota kannabigerolaren (CBG), eraginari buruzko datu funtzionalak (ex vivo) aurkezten ditu karraskarien garuneko hiru gune garrantzitsuetan, hala nola errafearen nukleo dortsalean (END), locus coeruleusean (LC) eta hipokanpoan (HK). ENDa eta LCa garun-enborrean kokatuta daude eta funtsezko eginkizunak betetzen dituzte estresari erantzuteko edota loa eta arreta erregulatzeko. Bestalde, HKak, sistema linbikoaren parte izanik, aipatutako bi nukleoetatik proiekzioak jasotzen ditu. Horregatik, CBDak eta CBGak karraskarien garuneko hiru gune horietan duten eragina aztertu zen teknika funtzionalak, elektrofisiologia-teknikak edota kaltzio-irudien teknikak erabiliz, ex vivo. Horrela, gure emaitzek erakusten dute CBDak ez diola zuzenean eragiten ENDko 5-HT neuronen kitzikagarritasunari, ezta LCko neurona noradrenergikoei ere, baina bai HK-ko zelula piramidalei. Hala ere, bai CBDa eta bai CBGa gai dira ENDko 5-HT neuronen deskarga-maiztasuna (DM) erregulatzen duen 5-HT1A autohartzailearen aktibazioa modu negatiboan eta zeharka erregulatzeko, alosterikoki ustez. CBDaren kasuan, gainera, kaltzio-irudien teknikak erabili ziren karraskarien ehun-xerratan. Emaitzen arabera, CBDaren modulazioa selektiboa izango litzateke 5-HT1A hartzaileari akoplatutako K+ erretenekiko, eta ez, ordea, Ca2+ erretenentzako. Aldiz, CBDak ez bezala, CBGak zertxobait murrizten du LCko neurona noradrenergikoen DMa, eta gai da jarduera neuronalaren gaineko erantzun inhibitzaileak zeharka erregulatzeko (ex vivo), α2 adrenohartzaileari eragotziz. Horrez gain, arratoiekin egindako portaera-tekniken bidez, CBGak antsietatean duen eragina aztertu zen. CBGak efektu antsiolitikoa eragiten du 5-HT1A hartzailea aktibatuz. Emaitza horiek egiaztatzen dute bi kannabinoide ez-psikoaktibok sistema serotonergikoarekin duten elkarrekintza, eta, CBGaren kasuan, baita noradrenergikoarekin ere, antsietatea, loa edo gogo-aldartea tratatzeko interesgarria izan daitekeena.// Este estudio proporciona datos funcionales ex vivo en roedores sobre la acción de dos de los cannabinoides no psicoactivos más importantes, el cannabidiol (CBD) y/o el cannabigerol (CBG), en tres áreas relevantes del cerebro como son el núcleo dorsal del rafe (NDR), el locus coeruleus (LC) y el hipocampo (HC). Tanto el NDR como el LC, principales núcleos serotoninérgico y noradrenérgico respectivamente, se encuentran en el tronco encefálico y desempeñan papeles cruciales en la respuesta al estrés, la atención o el sueño. Por su parte, el HC forma parte del sistema límbico y es un área de proyección de ambos núcleos. Por esa razón, nos propusimos estudiar el efecto del CBD y el CBG en esas tres áreas del cerebro de roedores mediante técnicas, electrofisiológicas y/o de imagen de calcio en rodajas de cerebro de roedor. Los resultados del estudio demuestran que el CBD no afecta directamente a la excitabilidad de las neuronas 5-HT del NDR ni de las neuronas NA del LC, pero sí a las del HC. No obstante, tanto el CBD como el CBG son capaces de regular de manera negativa e indirecta, presumiblemente de forma alostérica, la activación del autorreceptor 5-HT1A que regula la frecuencia de descarga (FD) de las neuronas 5-HT del NDR. En el caso del CBD, además, se pudo comprobar mediante técnicas de imagen de calcio que la modulación del cannabinoide sería funcionalmente selectiva para los canales de K+ acoplados al receptor 5-HT1A y no así para los de Ca2+. En cambio, a diferencia del CBD, el CBG sí reduce ligeramente la FD de las neuronas noradrenérgicas del LC y es capaz de regular de manera indirecta las respuestas inhibitorias sobre la actividad neuronal mediadas por el adrenoceptor α2 en el LC ex vivo. Adicionalmente, se estudió el efecto del CBG sobre la ansiedad mediante técnicas comportamentales en rata. El CBG produjo un efecto ansiolítico mediante la activación del receptor 5-HT1A. Estos resultados constatan la interacción de dos cannabinoides no-psicoactivos con el sistema serotoninérgico y, en el caso del CBG, también con el noradrenérgico, lo cual podría resultar de interés para el tratamiento de la ansiedad, el sueño o el estado de ánimo.