Características genéticas hereditarias y adquiridas en síndromes de activación mastocitaria y mastocitosis
- Autores: Paula Navarro Navarro
- Directores de la Tesis: Alberto Orfao (dir. tes.), María Jara Acevedo (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Mariana Concepción Castells Guitart (presid.), Tiago Emanuel Azenha Rama Rama (secret.), Olga Salamero García (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
La patología del mastocito incluye un grupo heterogéneo de síndromes y enfermedades con un comportamiento clínico y una evolución variables1, de los que merece destacar el MCAS y la mastocitosis. En las últimas décadas, los marcadores genéticos y, en especial, la demostración de la naturaleza clonal de los mastocitos, han adquirido una relevancia creciente en ambos grupos de enfermedades. Esto es debido a la presencia de mutaciones del gen KIT, y en particular de la mutación de KIT p.D816V, en más del 90%2 de pacientes adultos con mastocitosis, dos terceras partes de las mastocitosis pediátricas3–5 y en alrededor de un 5-10% de los MCAS6. A pesar de que para el diagnóstico de SM habitualmente se requiere del estudio de la MO, desde hace varios años se ha descrito la presencia de la mutación de KIT p.D816V también en SP, sobre todo en aquellos pacientes que presentan una elevada carga mutacional y/o grado de infiltración por mastocitos clonales7,8. Por esta razón, en la clasificación de la mastocitosis de la OMS de 20229 se reconoce como criterio diagnóstico de mastocitosis la presencia de una mutación activante de KIT en MO y/u otros tejidos extracutáneos, incluida la SP. Además, en los actuales algoritmos diagnósticos de consenso se recomienda que, en aquellos pacientes que presentan un MCAS en ausencia de mastocitosis en la piel, se realice un primer rastreo diagnóstico de la mutación de KIT en SP10. No obstante a todo lo anteriormente expuesto, hoy sabemos que el estudio de la mutación de KIT en SP con los métodos y estrategias disponibles actualmente, se asocia a una elevada tasa de resultados falsos negativos, particularmente en pacientes con bajo grado de infiltración por mastocitos patológicos, como el MMAS, la BMM y, en menor medida, también la ISM7,8, siendo necesario el uso de métodos y estrategias aún más sensibles para su detección11,12. Al constituir la mutación de KIT un marcador genético casi universal de enfermedad clonal del mastocito (p.ej., MMAS y mastocitosis), y que está presente en todos los subtipos diagnósticos de mastocitosis, podemos decir que, por sí misma, esta mutación no explica la diversidad en el comportamiento clínico-biológico y evolutivo de los pacientes que son portadores de la misma. En este sentido, desde el año 2013, se ha identificado la presencia de alteraciones adicionales en otros genes diferentes a KIT13. Estas alteraciones genéticas adicionales a KIT afectan de forma recurrente, principalmente, a genes implicados en modificaciones epigenéticas, en el procesamiento alternativo del ARN y en el control transcripcional14–16. La presencia de mutaciones en estos grupos de genes afecta de forma muy característica a pacientes con AdvSM, y cobra especial relevancia en los pacientes con SM-AHN ya que, en muchas ocasiones, se tata de alteraciones genéticas compartidas con otras neoplasias mieloides como las MPN, la CMML o la AML17,18. La información disponible actualmente sobre la posible relación molecular existente en pacientes con SM-AHN entre ambos compartimentos de células neoplásicas es muy limitada, y ofrece resultados contradictorios19–21. No obstante, los resultados de estos estudios preliminares sugieren que, mientras que en algunos pacientes coexistiría la mutación de KIT y/o las alteraciones genéticas asociadas a la AHN, tanto en el mastocito como en las células neoplásicas de la AHN, en otros casos la presencia de la mutación de KIT y las alteraciones genéticas asociadas a la otra hemopatía estarían restringidas al mastocito y al compartimento de células de la AHN, respectivamente19,21–24. Ante esta situación, cabe preguntar si la existencia de distintos perfiles oncogenéticos en pacientes con SM-AHN podría explicar, al menos en parte, la heterogeneidad observada en su comportamiento clínico y evolutivo. En este sentido, hoy seguimos sin conocer con precisión el tipo y frecuencia de los distintos perfiles oncogenéticos presentes en pacientes con SM-AHN y su impacto en el comportamiento clínico y pronóstico de la enfermedad. De forma similar a lo descrito en las AdvSM en general, y la SM-AHN en particular, en relación con la presencia de alteraciones genéticas adicionales a la mutación de KIT, recientemente se ha descrito un nuevo rasgo genético que podría estar estrechamente relacionado con la patología mastocitaria, particularmente con los MCAS: HαT25. En este contexto, se ha referido que la presencia de HαT podría conllevar una elevación constitutiva de los niveles de sBT, tanto en pacientes con MCAS como en la población general, con un posible efecto de dosis génica en los mismos: a mayor cantidad de copias de triptasa-α, niveles más elevados de sBT26,27. Además, se ha referido que, la presencia de HαT en pacientes con MCAS podría asociase a una sintomatología relacionada con la liberación de mediadores mastocitarios más severa28. Sin embargo, en el momento de iniciar esta tesis doctoral seguíamos sin conocer la verdadera frecuencia de este rasgo genético en pacientes con MCAS y distintos subtipos diagnósticos de mastocitosis, respecto a su prevalencia en la población general residente en la misma área geográfica de los pacientes. También seguíamos sin conocer cómo influye este rasgo genético en el desarrollo y la modulación de los síntomas en pacientes con MCAS y mastocitosis. Ante estos antecedentes, en la presente tesis doctoral partimos de la hipótesis de que cada tipo y subtipo de enfermedad clonal que afecta al mastocito podría presentar un perfil genético característico hereditario y/o adquirido junto a la mutación de KIT, con efecto directo o indirecto sobre el comportamiento clínico, biológico y evolutivo de la enfermedad. Partiendo de esta hipótesis, planteamos como objetivo general de este trabajo evaluar la prevalencia, el posible significado patogénico y la utilidad clínica de diversos marcadores genéticos, tanto para el diagnóstico precoz como la clasificación de pacientes con MCAS y mastocitosis, estableciendo para ello, y de forma previa, una distribución entre enfermedad no-clonal y clonal de mastocito en base a la ausencia vs. presencia de una mutación en el gen KIT, detectada mediante técnicas ultrasensibles. Con este propósito, nos hemos propuesto cuatro objetivos específicos: • Determinar la prevalencia de HαT en la población general residente en España y comparar su prevalencia con la observada entre pacientes con MCAS y mastocitosis, determinando, además, la posible relación existente entre el número de copias del gen TPSAB1 y el comportamiento clínico de ambos grupos de enfermedades. • Investigar la posible utilidad de la detección de la mutación de KIT p.D816V mediante técnica de ASOqPCR en SP (vs. MO) para el cribado diagnóstico de pacientes con MCAS y/o sospecha de padecer una SM, y determinar el impacto pronóstico de la carga alélica de esta mutación y su cinética en la SM. • Evaluar la utilidad de un nuevo método ultrasensible, basado en un ensayo de tipo SuperRCA, para la detección de la mutación de KIT p.D816V en SP y MO, y determinar su precisión diagnóstica frente al método de referencia de ASOqPCR. • Definir la jerarquía clonal y la relación genética entre los distintos compartimentos de células tumorales coexistente en pacientes con mastocitosis sistémica asociada a otra neoplasia hematológica, con el fin de identificar distintos perfiles oncogenéticos, determinar su frecuencia y conocer su impacto en el comportamiento clínico y evolutivo de este grupo de pacientes.
