Diseño y síntesis de inhibidores novedosos frente a virus ARN con potencial pandémico: influencia y coronavirus

• Autores: Alvaro De La Cruz Potenciano
• Directores de la Tesis: María José Camarasa Ríus (dir. tes.), Sonia de Castro Osa (dir. tes.), Juan Francisco González Matilla (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Design and synthesis of novel inhibitors targeting RNA viruses with pandemic potential: influenza and coronavirus
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Carlos Menéndez Ramos (presid.), Aída Flores Aguilar-Amat (secret.), María Isabel Rozas Hernando (voc.), Ignacio Colomer Utrera (voc.), Federico Gago Badenas (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Médica por la Universidad Complutense de Madrid; la Universidad de Alcalá y la Universidad San Pablo-CEU
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • Las enfermedades virales emergentes y reemergentes representan una amenaza global, favorecida por la movilidad humana, la pérdida de hábitats y la densidad poblacional. Los virus ARN, debido a su alta mutabilidad y rápida adaptación, generan infecciones zoonóticas con potencial epidémico o pandémico. Además, la disponibilidad limitada de antivirales eficaces y la aparición de resistencias hacen urgente el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.

    El objetivo de esta tesis ha sido el diseño, síntesis y evaluación biológica de inhibidores de replicación de virus respiratorios ARN, específicamente influenza y coronavirus. El trabajo se estructuró en dos capítulos: el primero centrado en influenza y el segundo en coronavirus.

    En el primer capítulo se describe el diseño y síntesis de nuevos análogos de DICAM 180, un inhibidor de fusión de la hemaglutinina del virus influenza H1N1, descubierto en nuestro grupo de investigación, el cual constituye hasta el momento el único inhibidor que interacciona directamente con el péptido de fusión, altamente conservado entre los distintos subtipos de virus influenza. DICAM 180 interacciona en un nuevo bolsillo de unión próximo al péptido de fusión mediante una interacción tipo pi stacking entre el residuo aromático del ligando y la Phe9 del mencionado péptido de uno de los monómeros de la HA. Partiendo del modo de unión descrito para DICAM 180 y aprovechando la estructura trimérica de la hemaglutinina, el objetivo principal de este capítulo ha sido diseñar compuestos que interaccionen simultáneamente con la Phe9 de un segundo o tercer péptido de fusión. Otro objetivo ha sido la caracterización de las interacciones mediante estudios de docking y dinámica molecular de los compuestos más activos. Además, se han llevado a cabo estudios ADME teóricos y experimentales de los candidatos más prometedores. Adicionalmente, se han realizado estudios para determinar la posibilidad de agregación empleando el compuesto prototipo DICAM 180 y se han preparado nanopartìculas para encapsular este derivado.

    En el Capítulo 2 se abordó la búsqueda de nuevos inhibidores de coronavirus mediante dos estrategias. La primera consistió en la optimización de dos series de moléculas triméricas con actividad frente a HCoV 229E identificadas mediante un cribado interno. Con el fin de optimizar el perfil de actividad y toxicidad se realizaron modificaciones en las cadenas, conectores y sistemas aromáticos. La Serie II mostró actividad frente a HCoV 229E superior al prototipo, con perfiles de toxicidad favorables, mientras que las modificaciones realizadas en la Serie I no mostraron actividad. La segunda estrategia evaluó los derivados de DICAM 180 frente a coronavirus, mostrando actividad cruzada frente a HCoV 229E y SARSCoV 2. Los estudios de @empo de adición sugieren acción posterior a la entrada viral, aunque la diana exacta está aún por determinar.

    En conjunto, la tesis ha proporcionado nuevos candidatos antivirales con actividad frente a virus respiratorios ARN de alta transmisibilidad, optimizando la interacción con la hemaglutinina de influenza y generando compuestos triméricos activos frente a coronavirus. Los resultados ofrecen una base sólida para el desarrollo de inhibidores de amplio espectro y futuras optimizaciones racionales de antivirales frente a virus emergentes.