Diseño, sintesis y evaluación de inhibidores de SGK1 como herramientas farmacológicas frente a la neurodegeneración

• Autores: Enrique Madruga Mayordomo
• Directores de la Tesis: Ana Martínez Gil (dir. tes.), Mercedes Villacampa Sanz (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Design, synthesis and evaluation of SGK1 inhibitors as pharmacological tools against neurodegeneration
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Javier Fernández Ruiz (presid.), Onintza Sagredo Ezquioga (secret.), María Isabel Rozas Hernando (voc.), Carmen Belén Gil Ayuso Gontan (voc.), Beatriz de Pascual-Teresa Fernández (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Médica por la Universidad Complutense de Madrid; la Universidad de Alcalá y la Universidad San Pablo-CEU
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • Las enfermedades neurodegenerativas constituyen un conjunto de patologías caracterizadas por la pérdida de diversas poblaciones neuronales. La neurodegeneración, impulsada por el envejecimiento poblacional, supone un desafío de salud global ante el cual no se han desarrollado alternativas farmacológicas efectivas, lo que compromete no solo la calidad de vida de los pacientes, sino también la sostenibilidad de los sistemas públicos de salud. La presente tesis doctoral, titulada "Diseño, síntesis y evaluación de inhibidores de SGK1 como herramientas farmacológicas frente a la neurodegeneración", tiene como objetivo el descubrimiento de nuevas moléculas inhibidoras de la quinasa SGK1 como estrategia farmacológica frente a diferentes patologías del sistema nervioso central.

    En primer lugar, se han caracterizado los niveles de SGK1 en diferentes modelos relacionados con enfermedades neurodegenerativas, así como en muestras de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. Los resultados obtenidos sugieren que patologías como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson podrían constituir escenarios atractivos donde la inhibición de SGK1 sería beneficiosa.

    En segundo lugar, en la búsqueda de inhibidores de SGK1 potentes y permeables al sistema nervioso central, se ha realizado un cribado virtual de la quimioteca ECBL mediante una estrategia basada tanto en la estructura del ligando como en la estructura de la diana, previa caracterización de las propiedades fisicoquímicas y farmacéuticas de esta librería química. Este cribado dio como resultado el hallazgo de un hit inicial con una notable potencia inhibitoria. Mediante la aplicación de diferentes técnicas in silico, se ha logrado dilucidar el modo de unión de este compuesto con SGK1.

    Mediante el empleo de estrategias de química médica, se ha diseñado y sintetizado una colección de inhibidores congenéricos al hit inicial, garantizando tanto su potencia inhibitoria como las propiedades fisicoquímicas necesarias para poder atravesar la barrera hematoencefálica. Se ha estudiado el comportamiento farmacocinético de los compuestos más prometedores, y se ha validado la inhibición del transporte activo de la glicoproteína-P como estrategia para aumentar los niveles en cerebro de esta familia de compuestos.

    Finalmente, los inhibidores más prometedores han sido evaluados en diferentes modelos in vitro e in vivo relacionados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Estos compuestos han sido capaces de reducir los niveles de fosforilación de tau, así como de impedir la muerte de las neuronas dopaminérgicas en el modelo de ratón AAV--SYN.