Composites based on metal organic frameworks and plasmonic nanoparticles: synthesis, characterization and applications

• Autores: Sorraya Najma Kinza Lelouche
• Directores de la Tesis: Patricia Horcajada Cortés (dir. tes.), Catalina Biglione (codir. tes.), María Gisela Orcajo Rincón (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Rey Juan Carlos ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Concepción Ovín Ania (presid.), Santiago Gómez Ruiz (secret.), Mónica Giménez Marqués (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias por la Universidad Rey Juan Carlos
• Materias:
  • Física
    • Química física
      • Química de coloides
  • Química
    • Química inorgánica
      • Compuestos organometálicos
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• Resumen

  • Las redes metal-orgánicas (MOFs por sus siglas en inglés metal organic frameworks) son una clase de materiales cristalinos compuestos de unidades inorgánicas (por ejemplo, átomos, clústeres, planos) coordinadas a ligandos policomplejantes orgánicos. Estos sólidos ofrecen propiedades únicas que los hacen atractivos para una amplia gama de aplicaciones. En primer lugar, son conocidos por su elevada y regular porosidad con importantes áreas superficiales y volúmenes de poro. Además, su versatilidad composicional permite modular sus propiedades mediante la selección específica de nodos metálicos y ligandos orgánicos. Finalmente, su amplia diversidad estructural (1D, 2D, 3D) puede también modificar sus propiedades fisicoquímicas, ofreciendo incluso una actividad terapéutica intrínseca. Desde su descubrimiento en la década de los 90, las MOFs han atraído una gran atención tanto a nivel académico como industrial debido a su potencial en diversos campos, como el almacenamiento y separación de fluidos, la catálisis, la biomedicina o la remediación ambiental, entre otros. Las MOFs representan una plataforma muy versátil en ciencia de materiales, permitiendo el desarrollo de materiales avanzados, con la posibilidad adicional de combinarse con otros materiales de interés, como las nanopartículas (NPs) plasmónicas. De hecho, los composites de MOF con NPs plasmónicas son materiales avanzados que integran las propiedades únicas de las MOFs con las de las NPs. Por un lado, poseen la naturaleza altamente porosa y ajustable de las MOFs y, por otro, muestran también las propiedades ópticas de las NPs plasmónicas (ej. oro, plata), capaces de generar resonancia de plasmones superficiales localizados (LPSR). Esta combinación permite el diseño de materiales con propiedades ópticas, químicas y físicas específicas, adaptadas a muy diversas aplicaciones tanto en el campo médico como en el medioambiental. La integración de NPs plasmónicas en MOFs se asocia con la absorción eficiente de luz y su conversión en calor, haciendo que a priori estos composites sean muy efectivos en terapia fototérmica (PTT), particularmente para el tratamiento del cáncer. Además, la naturaleza porosa de las MOFs es útil para encapsular medicamentos, mientras que el LPSR de las NPs plasmónicas podría desencadenar la liberación de medicamentos en sitios específicos gracias a un efecto de calentamiento localizado, mejorando la eficacia y precisión de los tratamientos. En este sentido, aunque se prevén grandes avances gracias al desarrollo de nuevos materiales en aplicaciones biomédicas y medioambientales, la investigación en este campo aún debe paliar diferentes limitaciones: - los tratamientos antibacterianos se basan principalmente en antibióticos. Su uso excesivo e incontrolado representa no sólo el aumento de bacterias resistentes y la consecuente ineficacia del tratamiento, sino también una amenaza para el medioambiente. - las terapias antitumorales presentan importantes efectos adversos asociados a la biodistribución incontrolada del agente terapéutico, - la limitada estabilidad de los materiales en entornos biológicos constituye un considerable obstáculo a superar para su aplicación biomédica. Los materiales deben ser lo suficientemente estables para llegar al lugar de acción y allí, ejercer su efecto. - los catalizadores actuales pueden tener un impacto negativo en el medioambiente y la biosfera. El objetivo principal de esta tesis es la síntesis de nuevos MOFs y composites de MOFs utilizando diferentes métodos (es decir, síntesis de novo, in situ y reemplazo galvánico), para ofrecer respuesta a los problemas de salud que aquejan a la sociedad moderna, principalmente la terapia y la remediación medioambiental de compuestos tóxicos. Así, los objetivos específicos de la tesis pueden organizarse en: Desarrollo de nuevos MOFs bioactivos (Bio-MOFs) porosos constituidos por con ligandos intrínsecamente activos y iones metálicos, para lograr una actividad antimicrobiana; -Caracterización de los Bio-MOFs mediante diferentes técnicas del estado sólido, con el fin de entender sus propiedades -Evaluación de la estabilidad química y estructural bajo condiciones biológicas relevantes -Confirmación de la actividad antimicrobiana Síntesis y caracterización de un nuevo nanocompuesto Au/AgNP@MOF cargado con fármacos para la terapia del cáncer; -Optimización de la síntesis de NPs de metales mixtos dentro del MOF mediante reemplazo galvánico -Caracterización del nanocompuesto Au/AgNP@MOF mediante diferentes técnicas, localizando las AuNPs dentro de la estructura -Encapsulación y liberación de un fármaco antitumoral -Evaluación de la estabilidad coloidal, estructural y química del material en condiciones biológicas relevantes Diseño de la funcionalización superficial con un biopolímero de MOFs biocompatibles y sus nanocomposites -Funcionalización de superficie -Caracterización de los materiales recubiertos de polímero mediante diferentes métodos -Investigación del efecto del polímero en la bioestabilidad de los materiales -Estudios de bioseguridad Diseño y síntesis mediante reducción in situ de AuNPs dentro de un nanoMOF altamente poroso y medioambientalmente compatible para la remediación ambiental -Caracterización del nanocompuesto AuNP@MOF mediante diferentes técnicas, localizando las AuNPs dentro de la estructura -Evaluación de la estabilidad del material bajo condiciones relevantes -Confirmación de la actividad catalítica del material para la eliminación de compuestos tóxicos En este sentido, esta tesis propone específicamente: i) MOFs con actividad antimicrobiana como alternativa a los antibióticos convencionales (Capítulo 3); ii) nanocompuestos plasmónicos como sistemas de liberación controlada de fármacos (Capítulo 4) para el terapia antitumoral con el fin de aumentar su eficacia y minimizar sus efectos adversos, iii) mejora de la estabilidad de los nano-trasportadores de fármacos mediante la funcionalización de su superficie externa (Capítulo 5); o iv) el uso de catalizadores biocompatibles basados en un composite de MOF/NP para remediación del agua (Capítulo 6), constituyen vías que valen la pena investigar. En el Capítulo 3, se desarrollaron dos nuevas MOFs antimicrobianas basadas en metales divalentes (Zn, Cu) y un ligando (derivado de polifenileno vinileno) bioactivos. Los materiales se obtuvieron mediante síntesis solvotermal y se caracterizaron completamente mediante un amplio panel de técnicas del estado sólido (por ejemplo, difracción de rayos X (XRD), espectroscopía Infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), espectroscopía UV-Vis, microscopía electrónica de barrido y de transmisión (SEM, TEM), microscopía óptica, dispersión dinámica de luz (DLS), potencial zeta, y análisis termogravimétrico (TGA), entre otras). Las estructuras sirvieron como sistemas de liberación de una combinación de agentes farmacológicamente activos (APIs; ligandos y cationes), como alternativa al tratamiento antibiótico tradicional. Los materiales obtenidos fueron eficaces tanto contra bacterias Gram-positivas como Gram-negativas, superando los efectos alcanzados por los componentes aislados. Como alternativa a las MOFs intrínsecamente bioactivos y con el objetivo de obtener terapias antitumorales combinadas, el Capítulo 4 aborda la formación de nanocompuestos basados en NPs inorgánicas fotoactivas y MOFs. Utilizando un simple proceso en dos pasos, se introdujeron Au/AgNPs ópticamente activas en el tereftalato de titanio(IV) microporoso fotoactivo MIL-125-NH2. Inicialmente, se sintetizaron las AgNPs mediante fotoreducción utilizando una técnica previamente publicada. En segundo lugar, se formaron las NPs de metales mixtos Au/Ag en el interior de la estructura MIL-125-NH2 mediante una síntesis sostenible basada en el reemplazo galvánico, que aprovecha la diferencia de potencial entre Au y Ag. Las Au/AgNPs resultantes, monodispersas y de pequeño tamaño (3.5±0.9 nm), se distribuyeron uniformemente por todo el MOF, como se confirmó por microscopía electrónica de transmisión de alta resolución (HR-TEM). Además, se llevó a cabo una caracterización adicional del nanocompuesto (XRD, DLS, adsorción de N2, espectroscopía UV-Vis), resultando en propiedades mejoradas como son la aparición de una banda electrónica adicional, una mayor estabilidad en agua y propiedades fototérmicas. Finalmente, se encapsuló de forma eficaz el antitumoral doxorrubicina (16±2wt.%), demostrando biocompatibilidad in vitro: a la concentración terapéutica, la hemólisis observada fue menor que el umbral para tratamientos antitumorales. Para mejorar la bio-estabilidad y bioseguridad de los materiales, se investigó la funcionalización superficial de las MOFs y sus nanocomposites en el Capítulo 5. Para ello, se seleccionaron el MIL-125-NH2 fotoactivo y su nanocomposite con Au/AgNPs, así como el aminotereftalato de hierro(III) microporoso MIL-88B-NH2, con una biocompatibilidad ya probada y una estructura flexible, capaz de adaptar su tamaño de poro al adsorbato (por ejemplo, fármacos) de manera reversible, lo que a priori puede ayudar a la liberación progresiva de fármacos. De hecho, también se sintetizaron y caracterizaron los nanocomposites basados en MIL-88B-NH2 y AuNPs (Capítulo 6), utilizando un proceso muy sencillo de impregnación y reducción química, muy reproducible y respetuoso con el medioambiente. El MIL-88B-NH2 de partida y su nanocomposite mostraron una estabilidad deficiente en medios biológicos, requiriendo de modificación post-sintética para considerar su aplicación biológica. La funcionalización de la superficie se realizó con heparina, polisacárido económico y con eficacia ya demostrada en la protección del sistema inmune, lo que se asocia a una circulación más prolongada de los nanotransportadores en el torrente sanguíneo. Los materiales funcionalizados se caracterizaron mediante XRD, TGA, DLS, y potencial zeta, y cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; para evaluar la cinética de degradación mediante la cuantificación de la liberación del ligando orgánico en el medio). Ambas estructuras de MOF, MIL-125-NH2 y MIL-88B-NH2, se basan en el mismo enlace carboxilato, pero con diferentes metales (Ti vs. Fe). Se logró una funcionalización con heparina de ~15wt.% en ambos materiales, lo que sugiere que el proceso podría aplicarse a cualquier MOF basada en aminotereftalato. Los resultados demostraron que ambos materiales eran bioseguros, mejorando significativamente la bioestabilidad de MIL-88B-NH2 y AuNP/MIL-88B-NH2 tras la funcionalización (disminución de hasta el 30% de degradación). Por el contrario, en los materiales basados en MIL-125-NH2, el efecto de la heparina es menos pronunciado, con una disminución máxima de la degradación del 10%. Esto puede ser consecuencia también de la mayor estabilidad de los materiales de partida. Para aclarar el efecto de la heparina, se debería estudiar la degradación durante períodos más largos. Finalmente, también se evaluó el nanocomposite AuNP/MIL-88B-NH2 como catalizador en la reacción de reducción de nitroareno (NO2 reducido a NH2). Los compuestos nitroareno presentan un grave riesgo para la salud y el medioambiente, con una toxicidad probada (genotoxicidad, carcinogenicidad) y gran persistencia en el medioambiente. Los nitroarenos se liberan al medioambiente desde efluentes industriales, y deshechos agrícolas o urbanos, constituyendo su descontaminación del agua un medio importante para proteger el medioambiente y la salud. Primeramente, se analizó el nanocomposite AuNP/MIL-88B-NH2 utilizando diferentes técnicas (XRD, FTIR, UV-Vis...). Tras lo cual, se evaluó como catalizador en la reducción de nitroarenos nocivos, demostrando una excelente efectividad y selectividad (mediante cromatografía de gases espectrometría de masas, GC-MS). Los materiales alcanzaron una conversión superior al 99% en tan solo 30 minutos con una alta selectividad. Otros grupos susceptibles a la reducción no se vieron afectados (como etóxido o halógenos). El catalizador basado en el composite se cicló cinco veces, manteniendo su actividad. Además, se analizó el impacto ambiental del proceso catalítico utilizando métricas de la química verde, mostrando una mejora en comparación con otros catalizadores. Las síntesis discutidas en esta tesis abordan ciertas deficiencias del estado actual del arte, a saber, en cuanto al impacto ambiental y su reproducibilidad. Remarcar que las síntesis presentadas en esta tesis se realizaron minimizando los desechos y el uso de reactivos tóxicos (para reducir el impacto ambiental) y confirmando su reproducibilidad (problema frecuente en la síntesis de nuevos materiales). Además, se confirmó el interés las MOFs y sus nanocomposites en diversas aplicaciones de relevancia socioeconómica (salud y medioambiente). Cabe destacar que, del análisis de los datos obtenidos en esta investigación, pudieron obtenerse las siguientes conclusiones: - Se demostró que moléculas dendriméricas (tipo polifenilvinileno) pueden formar MOFs porosas a base de cationes divalentes (aunque su elevada inestabilidad limita su interés). - Las nuevas MOFs (IEF-23 e IEF-24), basadas en el tricarboxilato antimicrobiano polifenilvinileno y los cationes Zn2+ o Cu2+, presentaron una actividad bacteriana significativa, siendo poco probable que induzcan resistencia bacteriana debido a su composición híbrida. - El material MIL-125-NH2 estable y fotoactivo demostró ser un sistema óptimo para la síntesis in situ de NPs metálicas. - Se sintetizaron con éxito nanopartículas de Au/Ag de pequeña dimensión (~3 nm) en el interior del material MIL-125-NH2 mediante un método simple y sostenible de reemplazo galvánico. - MIL-125-NH2 y sus nanocomposites actuaron como nanotransportadores eficaces de fármacos antitumorales (doxorrubicina), demostrando una elevada estabilidad en medios biológicos durante al menos 24 horas. - La funcionalización con heparina permitió modificar de forma biocompatible, robusta y fácil la superficie de las MOFs, mejorando su estabilidad en medios biológicos. - Los materiales basados en MIL-88B-NH2 y MIL-125-NH2 son bio-seguros a concentraciones terapéuticas, como lo demostraron los ensayos de citotoxicidad y hemólisis. - El material flexible y biocompatible MIL-88B-NH2 demostró ser una estructura adecuada para la inmovilización de pequeñas nanopartículas Au (~3 nm), utilizando un método eficaz y reproducible de reducción química en dos pasos. - El AuNP/MIL-88B-NH2 demostró ser un catalizador muy eficiente para la reducción de nitroarenos, presentando alta selectividad y rendimiento de conversión. - El catalizador AuNP/MIL-88B-NH2 puede considerarse un catalizador sostenible, como se demuestra utilizando métricas semicuantitativas y cuantitativas de la química verde. Metal-organic frameworks (MOFs) are a class of crystalline materials composed of inorganic units (e.g. atoms, clusters, planes) coordinated to organic polycomplexant ligands. MOFs offer several unique properties that make them attractive for a wide range of applications. First, they are known for their high and regular porosity with large surface areas and pore volumes. Also, their tunability allows customization to suit specific needs by selecting metal nodes and organic linkers. Their structural diversity can influence their physical and chemical properties; they can even afford therapeutic activity. MOFs can be designed with a variety of compositions and structures, including one-dimensional, two-dimensional, and three-dimensional frameworks. Since their discovery in the 1990s, MOFs have gained significant attention for their potential use in various fields, such as fluid storage and separation, catalysis, biomedicine, and environmental remediation, among others. MOFs represent a versatile platform in material science, enabling the development of advanced materials, even more so when combined with plasmonic nanoparticles (NPs). Indeed, plasmonic NP MOF composites are advanced materials that combine the unique properties of MOFs with NPs. These composites leverage the highly porous and tunable nature of MOFs alongside the enhanced optical properties of plasmonic NPs, such as gold or silver, which can generate localized surface plasmon resonance (LSPR). The combination allows for the design of materials with specific optical, chemical, and physical properties, tailored for diverse applications in both medical and environmental fields. The integration of plasmonic NPs into MOFs allows for efficient light absorption and conversion into heat, making a priori these composites highly effective for photothermal therapy (PTT), particularly in cancer treatment. Additionally, the porous nature of MOFs can be utilized for loading drugs, while the LSPR of the NPs can be used to trigger drug release at specific sites, enhancing the efficacy and precision of treatments. Continued research in this area promises further advancements in material science and practical applications. In particular relating to the following issues; - current antibacterial treatments are mainly antibiotics. They present a threat to the environment and their overuse has led to an increase in antibiotic resistant bacteria, - current antitumoral treatments present major adverse effects because of the uncontrolled biodistribution of the therapeutic agent, - the stability of materials for bio-applications constitutes a considerable hurdle to overcome, the materials need to be stable enough to reach the target and be shelfed, - current catalysts may present negative impact on the environment and the biosphere. In this sense, this PhD work specifically proposes: intrinsically active MOFs for antibacterial treatment (Chapter 3) as an alternative to antibiotics; plasmonic nanocomposite as targeted drug delivery systems (Chapter 4) for antitumoral treatment to minimize treatment drawbacks; the enhancement of the biostability of drug nanocarriers (Chapter 5) by surface functionalization; or the use of biosafe catalysts based on a NP/MOF composite (Chapter 6) for water remediation. In Chapter 3, two novel antimicrobial MOFs were developed based on active divalent metals (Zn, Cu) and ligand (poly(phenylene)vinylene derivative). The materials were obtained by solvothermal synthesis and fully characterized by a panel of solid-state techniques (e.g. X Ray Diffraction (XRD), Fourier transform InfraRed (FTIR) spectroscopy, UV-Vis spectroscopy, Scanning and Transmission Electron Microscopy (SEM, TEM), optical microscopy, Dynamic Light Scattering (DLS), Zeta Potential, Thermo Gravimetric Analysis (TGA), among others). The structures served as means of delivery of a combination of active pharmaceutic agents (APIs); ligand and cations, as an alternative to antibiotic treatment. Both Gram-positive and -negative bacteria were effectively tackled by the materials, reaching improved antibacterial effect when compared with the isolated components. As alternative to intrinsically therapeutic MOFs and with the aim to obtain combined antitumoral therapies, Chapter 4 addresses the formation of advanced nanocomposites based on photoactive inorganic NPs and MOFs. Using a two-step process, optically active Au/AgNPs were introduced to the photoactive microporous titanium(IV) terephthalate MIL-125-NH2. First, using a previously published technique, AgNPs were synthesized by photoreduction. Second, mixed metal Au/AgNPs were produced within the MIL-125-NH2 framework via green galvanic replacement synthesis, which exploited the potential difference between Au and Ag. The resulting homogeneous and small Au/AgNPs (3.5±0.9 nm) were evenly distributed throughout the MOF, as confirmed by high resolution transmission electron microscopy (HR-TEM). Additional characterization of the system was performed (e.g. XRD, DLS, N2 sorption, UV-Vis spectroscopy). The nanocomposite exhibited improved properties, such as an additional characteristic electronic band, increased stability in water and photothermal properties. Finally, the antitumoral doxorubicin was successfully encapsulated in these nanocomposites. To improve the materials' biostability and biosafety, the MOFs and composites' surface functionalization was investigated in Chapter 5. Not only the photoactive MIL-125-NH2 and its Au/AgNPs nanocomposite was selected for this aim, but also the microporous iron(III) aminoterephthalate MIL-88B-NH2, with an already proven biocompatibility and a flexible structure, able to reversibly adapt its pore size to the adsorbate (e.g. drugs), leading to a priori progressive release. In fact, AuNP composites were also synthesized and fully characterized in the flexible MIL-88B-NH2 (Chapter 6), using a straightforward impregnation and chemical reduction process, extremely repeatable and environmentally friendly. The pristine MIL-88B-NH2 and its AuNP composite showed particularly low stability in biological media, thus emphasizing the need for post synthetic modification in order to envision its potential implementation in biological applications. The surface functionalization was performed with heparin because it is highly available, cost efficient and has a reported shielding effect from the immunity system which leads to longer circulation of the nanocarriers in the blood stream. The materials were analyzed by XRD, TGA, DLS, and zeta potential and High-Performance Liquid Chromatography (HPLC performed to assess the degradation of the materials over time). The two MOFs are based on the same linker but different metals. The surface functionalization of the materials was effective with ~15wt.% of heparin in both materials, which suggests that the process may be implementable on all aminotherephthalate based MOFs. The findings demonstrated that the materials were comparatively biosafe and that MIL-88B-NH2 and AuNP/MIL-88B-NH2's bio-stability was significantly enhanced by surface functionalization with a decrease of up to 30% in degradation (or linker release). Conversely, in the MIL-125-NH2 based materials, the effect of the heparin is less pronounced with a decrease of 10% maximum in linker release namely because the materials are stable without it. Tests over longer periods of time may clarify the effect of heparin in the MIL-125-NH2. Finally, the AuNP/MIL-88B-NH2 nanocomposite was also evaluated as catalyst in the reduction of nitroarene (NO2 reduced to NH2). The latter pose significant health and environmental risks due to their toxicological properties (e.g. genotoxicity, carcinogenicity) and persistence in the environment. Nitroarenes are primarily released into the environment through industrial effluents, agricultural runoff, and urban waste. As such, the nitroarenes decontamination in water constitutes a means to protect the environment and preemptively fight adverse health effects. The nanocomposite was analyzed by different techniques (XRD, FTIR, UV-Vis....) and when it came to reducing harmful nitroarenes, it demonstrated excellent effectiveness and selectivity which was assessed by Gas Chromatography Mass Spectrometry (GC-MS). The materials reached up to >99% of conversion in 30 min, and showed high selectivity; other groups susceptible to reduction were not affected (such as ethoxyl or halogens). The composite was cycled five times and was still effective. Furthermore, the environmental impact of the catalytic process was analyzed using green metrics, showing an improvement compared to other catalysts. The syntheses discussed here address certain shortcomings of the current state of the art, namely towards the environmental impact and reproducibility. The synthesis presented in this thesis were performed while minimizing waste, the use of toxic reagents (in order to minimize the environmental impact of the materials) and the reproducibility which is far too often an issue with novel material synthesis Furthermore, the acquired composites were examined in various relevant applications (health and environment), demonstrating the potential of MOFs.