Diagnóstico y caracterización de la diabetes en una población de Gran Canaria con hipercolesterolemia familiar heterocigota portadora de la variante genética p.(Tyr400_Phe402del) del gen LDLR

• Autores: Ana González Lleó
• Directores de la Tesis: Ana María Claudia Wägner Fahlin (dir. tes.), Mauro Boronat Cortés (dir. tes.), Rosa M. Sánchez Hernández (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Estíbaliz Jarauta (presid.), Borja Guerra Hernández (secret.), Emilio Ortega Martínez de Victoria (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Biomedicina por la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: accedacris.ulpgc.es
• Resumen

  • La reducida variabilidad genética de la población canaria junto con factores ambientales y sociodemográficos, podría explicar la elevada prevalencia de determinadas enfermedades hereditarias en el archipiélago. En 2019, el primer estudio epidemiológico sobre hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) en Gran Canaria reveló que cerca del 70% de los diagnósticos genéticos correspondían a la misma variante patogénica p.(Tyr400_Phe402del) del gen LDLR. Este resultado es especialmente relevante si se considera que, en el resto de España, la variante predominante en cada comunidad autónoma raramente supera el 40%.

    Los portadores canarios de la variante p.(Tyr400_Phe402del) del LDLR presentaron un perfil clínico y bioquímico similar al de aquellos HFHe con otras mutaciones, salvo por una elevada prevalencia de diabetes mellitus (DM2), cercana al 18%. Este dato es muy superior al observado en la población general, local y nacional, ajustado por edad y sexo. Concretamente, la mayoría de cohortes internacionales de HFHe han mostrado una baja frecuencia de DM2 (menor al 6%), especialmente en aquellos con confirmación genética y fenotipos graves. Este hecho se ha atribuido tradicionalmente a una mejor adherencia a hábitos de vida cardiosaludables y a un posible efecto protector frente a la lipotoxicidad.

    A partir de este hallazgo, se formuló la hipótesis central de la presente tesis doctoral: la posible co-segregación de la DM2 con la HFHe causada por la variante genética p.(Tyr400_Phe402del) del gen LDLR en la población de Gran Canaria. Como objetivo secundario, se planteó caracterizar el metabolismo de la glucosa en sujetos sin DM2 conocida para identificar posibles determinantes pronósticos de esta cohorte.

    El primer artículo de esta tesis, titulado “Diabetes and Familial Hypercholesterolemia: Interplay between Lipid and Glucose Metabolism”, consistió en una revisión exhaustiva de la literatura publicada sobre la interacción del metabolismo lipídico y glucémico en individuos con HFHe, incluyendo aspectos epidemiológicos, genéticos, estudios in vitro, farmacología y consecuencias clínicas de la DM2 en esta población. El segundo artículo, titulado "Impact of PCSK9 inhibitors in glycaemic control and new-onset diabetes", analizó específicamente la relación entre los inhibidores de PCSK9 y el metabolismo de la glucosa, evaluando su efecto sobre el control glucémico y la incidencia de nuevos casos de DM2 en la práctica clínica real.

    Finalmente, el tercer artículo “Glucose metabolism and heterozygous familial hypercholesterolemia in a population with a founder effect and high prevalence of diabetes” presentó los resultados originales del trabajo principal de la tesis. Se reclutaron más de 190 participantes a quienes se realizó historia clínica, exploración física, análisis de composición corporal y extracción sanguínea, con sobrecarga oral de glucosa en aquellos sin DM2 conocida. Los resultados obtenidos en los pacientes HFHe con variante genética confirmada se compararon con los de sus familiares de primer grado no afectados y con una cohorte de HFHe italiana, portadores de variantes genéticas diferentes a la prevalente de Gran Canaria.