Nuevas estrategias terapéuticas para la sinaptopatía coclear y la pérdida auditiva neurosensorial: MTFL457, un péptido neuroprotector derivado del receptor neurotrófico TrkB-FL

• Autores: Elena Torres Campos
• Directores de la Tesis: Isabel Varela Nieto (dir. tes.), Margarita Díaz-Guerra González (dir. tes.), Maria Isabel Sánchez Pérez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 216
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  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La pérdida auditiva neurosensorial es una condición de origen multifactorial en la que influyen factores genéticos y/o ambientales. En particular, la pérdida auditiva inducida por sobreexposición a ruido es una de las más prevalentes a nivel mundial y tiene un alto impacto socioeconómico, haciendo primordial el desarrollo de estrategias de prevención, protección y terapéuticas. Las células ciliadas internas (CCI) son responsables del proceso de mecanotransducción mediante la liberación del neurotransmisor glutamato en las sinapsis formadas con las neuronas del ganglio espiral. La eficiencia de la transmisión sináptica también depende de factores tróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la neurotrofina 3 (NT3), que al unirse a sus respectivos receptores neuronales tirosina quinasa, TrkB y TrkC, activan vías de señalización que promueven la supervivencia neuronal y la formación de sinapsis. En condiciones de daño, debido a una sobreexposición a ruido o al envejecimiento, las sinapsis cocleares son uno de los primeros elementos que degeneran. Un mecanismo central de este daño es la liberación exacerbada de glutamato por parte de las CCI dañadas y la consecuente sobreactivación de sus receptores neuronales, iniciando un proceso conocido como excitotoxicidad. Contrastando con la imposibilidad de reemplazar las CCI y las neuronas ganglionares tras su pérdida, al ser células postmitóticas, sí es posible reparar la sinaptopatía coclear durante la ventana terapéutica en la que las CCI, las neuronas ganglionares y sus axones centrales aún sobreviven. Una estrategia terapéutica prometedora es la otoprotección con neurotrofinas, aunque su éxito en el ámbito clínico podría estar limitado por la degradación de la isoforma activa del receptor de BDNF, TrkB-FL, como se ha reportado en cultivos primarios neuronales en condiciones de daño excitotóxico y modelos de isquemia cerebral, donde este proceso ocurre in vivo. Nuestro grupo ha desarrollado un péptido, MTFL457, que contiene una secuencia corta de TrkB-FL, capaz de interferir la degradación del receptor y recuperar la señalización BDNF/TrkB en condiciones de excitotoxicidad. El resultado es una disminución de la muerte neuronal en modelos de daño excitotóxico in vitro y de isquemia. La eficacia neuroprotectora de MTFL457 depende de la presencia adicional de una secuencia corta de la proteína TAT del VIH-1 que le confiere propiedades como péptido penetrante celular, facilitando su paso a través de la membrana plasmática y la barrera hematoencefálica. En esta Tesis, hemos evaluado el potencial terapéutico de MTFL457 en el oído interno empleando un modelo ex vivo de excitotoxicidad inducida en explantes cocleares con agonistas de los receptores de glutamato, y un modelo in vivo de sobreexposición a ruido. En primer lugar, hemos demostrado que este péptido es capaz de alcanzar y distribuirse en la cóclea tanto ex vivo como in vivo y, en este último caso, a través de vías sistémicas y locales, incluida la tópica. Por otra parte, en el modelo ex vivo, observamos que la excitotoxicidad induce la activación de calpaína y la reducción de los niveles de TrkB, TrkC y p-CREB, disminuyendo así el soporte neurotrófico. El proceso excitotóxico también provoca alteraciones neurodegenerativas y sinaptopatía coclear. Sin embargo, el pretratamiento con MTFL457 previene la desregulación de los receptores neurotróficos, preservando la señalización mediada por neurotrofinas, así como procesos neurodegenerativos, incluidos los causantes de la fragmentación del aparato de Golgi. Adicionalmente, la administración de MTFL457, tanto previamente como posteriormente a la inducción del daño excitotóxico, tiene un efecto protector importante sobre las sinapsis cocleares. En el modelo in vivo, hemos confirmado que la sobreexposición a ruido induce pérdida auditiva y que existe un dimorfismo sexual en la susceptibilidad a este daño, siendo las hembras más resistentes que los machos. No obstante, el pretratamiento con MTFL457 tiene un efecto protector sobre la función auditiva y las sinapsis cocleares en ambos sexos. Por último, MTFL457 también consigue estabilizar la expresión de neurotrofinas, sus receptores y p-CREB in vivo, lo que contribuiría a preservar el soporte neurotrófico en la cóclea tras el daño por ruido. En conjunto, estos resultados ponen de manifiesto el extraordinario potencial terapéutico del péptido MTFL457 para el tratamiento de la pérdida auditiva inducida por ruido y, probablemente, para otros tipos de hipoacusias neurosensoriales que cursan con excitotoxicidad