Deciphering the role of URI in liver regeneration

• Autores: María del Mar Rigual Abolafio
• Directores de la Tesis: Nabil Djouder (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 123
• Tribunal Calificador de la Tesis: Angela María Martínez Valverde (presid.), Eduardo Balsa Martínez (secret.), David Sancho Madrid (voc.), Mª Luz Martínez Chantar (voc.), Manuel Romero-Gómez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El hígado es un órgano metabólico vital de nuestro cuerpo que desempeña un papel clave en la desintoxicación de sustancias tóxicas, en la producción de enzimas y metabolitos esenciales para la digestión y en el procesamiento de nutrientes, gestionando así el metabolismo energético de nuestro organismo. Para preservar estas funciones críticas, el hígado posee la capacidad única de regenerarse tras diversas lesiones, como por ejemplo tras daños debido a la ingesta de sustancias químicas, después de una hepatectomía o tras infecciones virales. Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos moleculares, los factores implicados y la población específica de hepatocitos que regulan el proceso de la regeneración del hígado. En este proyecto de tesis, se ha llevado a cabo un estudio sobre la función de la proteína URI (uncoventional RPB5 interactor protein) en el hígado. URI colocaliza exclusivamente con otra proteína llamada glutamina sintetasa (GS), a la cual se une y la activa en los hepatocitos pericentrales. La delección genética de GS o URI en los hepatocitos pericentrales de ratones aumenta los niveles circulantes de glutamato, acelerando la regeneración hepática después de una hepatectomía. Por el contrario, la sobreexpresión en ratón de URI en los hepatocitos retrasa la regeneración hepática, lo cual puede revertirse mediante la elevación de glutamato a través de su suplementación en bebida, o deleccionando genéticamente GS. Mecánicamente, el glutamato reprograma metabólicamente a los macrófagos derivados de la médula ósea, estabilizando HIF1α, que, a su vez, activa transcripcionalmente la proteína Wnt3 para promover la proliferación de hepatocitos dependiente de la activación de YAP en todo el hígado, impulsando la regeneración. También demostramos que la regulación de URI a GS es un mecanismo diseñado para mantener niveles óptimos de glutamato, probablemente para ajustar espaciotemporalmente el crecimiento hepático de acuerdo con la homeostasis del cuerpo y el suministro de nutrientes. De hecho, ratones cirróticos con bajos niveles de glutamato y alta mortalidad temprana tras la resección hepática, muestran una temprana mejora de la homeostasis hepática y mayor supervivencia al añadirles glutamato en bebida. Además, las expresiones de URI y GSen hepatocitos también colocalizan en humanos en diferentes etapas de enfermedades hepática y se correlacionan con la expresión de Wnt3 en las células inmunes. Por lo tanto, estos resultados abren la puerta al uso de nuevos mecanismos de regeneración hepática, sugiriendo que la suplementación con glutamato podría ayudar a mejorar este proceso. Este enfoque podría ofrecer beneficios para pacientes en recuperación de cirugías hepáticas, como la hepatectomía, o para aquellos que experimentan daños hepáticos. Adicionalmente, podría servir como una estrategia de apoyo para pacientes en espera de trasplantes, mejorando su función hepática