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Mecanismos de la acción anti-inflamatoria de los derivados sintéticos del ácido acantoico

  • Autores: María Pimentel Santillana
  • Directores de la Tesis: Lisardo Bosca Gomar (dir. tes.), Francisca Gonzalez Través (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2013
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Sobrino Beneyto (presid.), Susana Alemany de la Peña (secret.), Beatriz de las Heras Polo (voc.), Sonsoles Hortelano Blanco (voc.), María José Martínez Díaz Guerra (voc.)
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  • Resumen
    • En los últimos años ha habido un gran interés científico en el estudio de las propiedades terapéuticas, sobre todo anti-inflamatorias, de compuestos naturales como son los diterpenos, sin embargo, son pocos los trabajos que se han centrado en los mecanismos de acción de estas moléculas a través de los cuales ejercen sus acciones anti-inflamatorias.

      Evaluamos la capacidad anti-inflamatoria de cinco moléculas derivadas del ácido acantoico. Tres de ellas, DTP1, DTP3 y DTP5, fueron seleccionadas para evaluar sus efectos en la generación de mediadores inflamatorios en macrófagos peritoneales y macrófagos derivados de médula ósea activados con diferentes ligandos de los receptores tipo Toll (TLRs). Los resultados obtenidos mostraron que estos DTPs ejercen un gran efecto inhibitorio en la expresión de genes regulados por NF-¿B, tales como NOS-2 y COX-2, inducidos tras la estimulación con ligandos de TLR2, TLR3 y TRL4. Además, se observó una clara inhibición de citoquinas proinflamatorias después de la estimulación con diferentes ligandos de los TLRs. Al analizar el efecto de los DTPs sobre la vía de señalización de NF-¿B, se observó que fueron capaces de reducir la degradación de I¿B-ß, inhibiendo la fosforilación de IKK, tras la activación con LPS, LTA o pI:C. El análisis de la vía de las MAPKs mostró que los niveles p-p38 y p-ERK estaban reducidos en los macrófagos estimulados con ligandos de los TLRs y pre-tratados con DTPs, mientras que la fosforilación de JNK no se vio alterada. Por otra parte, estudios realizados macrófagos de ratones deficientes en MyD88 mostraron que estos DTPs son capaces de actuar tanto a través de la vía dependiente de MyD88 como de la vía dependiente de TRIF, lo que sugiere la existencia de una vía de señalización común, que comprometa los TLRs, a través de la cual los DTPs ejercen su efecto. También se demostró que ejercen una rápida y potente activación de la vía PI3K/Akt, que conduce a la inhibición de la vía de NF-¿B y de las MAPKs p38 y ERK. La inhibición de PI3K suprimió el efecto de los DTPs en las vías de NF-¿B y de las MAPKs.

      Estudios in vivo realizados en ratones con DTPs, demostraron que éstos son capaces de ejercer acciones anti-inflamatorias en el edema de la oreja inducido por TPA, además, redujeron los niveles de TNF-¿ en plasma, mejoraron la supervivencia de los animales en un modelo de letalidad inducida por LPS/D-galactosamina e inhibieron la actividad mieloperoxidasa inducida por zimosán.

      Los efectos anti-inflamatorios de estos DTPs y su baja toxicidad, los convierten en moléculas con un gran potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.


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