Caracterización de un modelo murino portador de la mutación 923_924deltaDG en la proteína C3

• Autores: Silvia González Sanz
• Directores de la Tesis: Santiago Rodríguez de Córdoba (dir. tes.), Paola Bovolenta Nicolao (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 125
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El sistema del complemento constituye un componente fundamental de la inmunidad innata, actuando como primera línea de defensa frente a agentes patógenos y facilitando la eliminación de células apoptóticas. Su correcto funcionamiento requiere una regulación estricta mediante proteínas solubles y de membrana para prevenir el daño a tejidos propios. La desregulación de esta cascada se asocia a diversas patologías, entre ellas la glomerulopatía C3 (GC3), un conjunto heterogéneo de enfermedades renales caracterizadas por depósitos dominantes de C3 en el tejido renal en ausencia significativa de inmunoglobulinas, reflejo de una activación crónica y descontrolada de la vía alternativa del complemento. En esta enfermedad solo un porcentaje reducido de casos se explica por factores adquiridos (factores nefríticos) o mutaciones genéticas en proteínas de complemento. Además, actualmente, no existen terapias específicas ni dirigidas para tratar esta enfermedad. Para profundizar en los mecanismos implicados en la GC3, se ha desarrollado un modelo murino portador de la mutación 923_924deltaDG en la proteína C3, localizada en el dominio MG7 de la cadena α. Esta variante, previamente descrita en heterocigosis en una familia española con enfermedad por depósitos densos (subtipo de GC3), genera una proteína resistente a la inactivación por factor H y factor I, con capacidad de activarse vía proteasas o C3H2O, promoviendo una activación sostenida de la vía alternativa y un consumo de factor B. La proteína C3923_924deltaDG reproduce el comportamiento de su homóloga humana. Asimismo, el modelo C3923_924deltaDG generado en el laboratorio reproduce fenotipo renal compatible con GC3, caracterizado por depósitos mesangiales de C3 sin inmunoglobulinas, hipercelularidad mesangial y material electrodenso en matriz mesangial y regiones subendoteliales. Además, se observa activación persistente de la vía alternativa, evidenciada por un consumo parcial de factor B en heterocigotos y prácticamente completo en homocigotos, mientras que los niveles plasmáticos de C3 permanecen estables. Por otro lado, dada la existencia de casos de C3G relacionados con el desarrollo de DMAE, se realizó una caracterización del tejido ocular de estos animales. En ellos, se describió un depósito de C3 en la membrana de Bruch y la esclera, así como acumulación precoz de lipofuscina en el epitelio pigmentario de la retina, hallazgos que podrían corresponder a estadios iniciales de degeneración retiniana, similar a la observada en enfermedades como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). El cruce del modelo C3923_924deltaDG con líneas murinas portadoras de variantes genéticas de riesgo adicionales, como la deficiencia completa de factor H (Cfh-/-) o una mutación de ganancia de función en factor B (TgFBD276G), resultó en un fenotipo exacerbado, fenotipo más severo, con consumo total de C3 y FB y un marcado aumento en el depósito de C3. Esto reproduce la complejidad multifactorial observada en pacientes con GC3 y otras enfermedades del complemento. En conjunto, estos hallazgos posicionan al modelo C3923_924deltaDG como una herramienta valiosa para el estudio de los mecanismos patogénicos de la GC3 y su relación con la disfunción del complemento tanto a nivel renal como ocular