Impact of the mitochondrial pyruvate carrier on astrocytic metabolism and mouse physiology

• Autores: Darío García Rodríguez
• Directores de la Tesis: Juan Pedro Bolaños Hernández (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2025
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Simon Heales (presid.), Ángel Hernández Hernández (secret.), Beatriz Pardo Merino (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Funcional y Genómica por la Universidad de Salamanca
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Ciencias de la nutrición
      • Metabolismo energético
  • Psicología
    • Psicología experimental
      • Actividad cerebral
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  GREDOS 
• Resumen
  • español

    En condiciones fisiológicas, el cerebro utiliza principalmente glucosa como combustible metabólico, y lo hace de manera altamente compartimentada entre distintos tipos celulares. Los astrocitos son células glucolíticas potentes, que producen cantidades significativas de piruvato, el cual se convierte en lactato. Este lactato es transferido a las neuronas, donde se transforma de nuevo en piruvato para alimentar el ciclo del ácido tricarboxílico. Dado que la membrana mitocondrial interna es impermeable al piruvato, este ingresa a la matriz mitocondrial a través del transportador mitocondrial de piruvato (MPC). Hallazgos recientes sugieren que la modulación del MPC impulsa la reprogramación metabólica de distintos tejidos, afectando vías como el metabolismo de ácidos grasos y glutamina. Considerando el papel central de la glucosa y el piruvato en la bioenergética cerebral, nuestro objetivo principal es comprender el rol del MPC en el metabolismo astrocítico y cómo su modulación impacta en la fisiología neuronal y el desempeño cognitivo en ratones.

    Nuestros resultados demuestran que la ablación de MPC en astrocitos no tiene un efecto drástico en su supervivencia en estado basal, ya que estas células logran desviar la entrada de piruvato a las mitocondrias mediante la transaminación de alanina. Además, la reducción de la cetogénesis y el aumento de la glucólisis permiten mantener los parámetros bioenergéticos críticos sin alteraciones. Sin embargo, en condiciones de alta demanda energética, la captación mitocondrial de piruvato resultó ser necesaria para sostener la respiración celular. En estos casos, los ácidos grasos, la glutamina y el succinato intervienen también como combustibles bioenergéticos alternativos. La eliminación de MPC en astrocitos comprometió la supervivencia de los ratones, deterioró funciones cerebrales superiores y alteró la actividad neuronal. Asimismo, los niveles de metabolitos clave y neurotransmisores se vieron alterados cuando las mitocondrias astrocíticas perdieron la capacidad de importar piruvato.

    Estos hallazgos otorgan un papel clave al metabolismo mitocondrial de piruvato en astrocitos para mantener el equilibrio correcto de la función neuronal y la fisiología cerebral.

  • English

    In physiological conditions, the brain primarily uses glucose as a metabolic fuel, and it does it in a highly compartmentalized manner between different cell types. Astrocytes are potent glycolytic cells, producing substantial amounts of pyruvate that is converted to lactate. Lactate is then transferred to neurons, where it is transformed back to pyruvate to fuel the tricarboxylic acid cycle. Since the inner mitochondrial membrane is impermeable to pyruvate, it enters to the mitochondrial matrix through the mitochondrial pyruvate carrier (MPC). Recent findings suggest that MPC modulation drives the metabolic reprogramming of different tissues, impacting pathways like fatty acid and glutamine metabolism. Given the central role of glucose and pyruvate in brain bioenergetics, our main objective is to understand MPC role in astrocytic metabolism, and how MPC modulation can impact on neuronal physiology and mouse cognitive performance. Our results show that MPC ablation in astrocytes does not have dramatic effect on their survivability at a resting state, since these cells were able to shunt pyruvate entry to the mitochondria through alanine transamination. Additionally, reduced ketogenesis and increased glycolysis allowed to maintain critical bioenergetic parameters unaffected. However, in energy demanding conditions, mitochondrial pyruvate uptake resulted to be necessary to maintain cellular respiration. In these conditions, fatty acids, glutamine and succinate arose as alternative bioenergetic fuel. Deleting MPC in astrocytes compromised mouse survival, impaired higher-order brain functions, and altered neuronal activity. On top of that, the levels of key metabolites and neurotransmitters were disrupted when astrocytic mitochondria lack the ability to uptake pyruvate. Our findings give a key role to mitochondrial pyruvate metabolism in astrocytes to maintain the correct balance of neuronal function and brain physiology.