Identificación de factores pronósticos de recaída en carcinomas de endometrio de bajo grado en estadios iniciales mediante técnicas ómicas

• Autores: Ignacio Ruz Caracuel
• Directores de la Tesis: David Hardisson Hernáez (dir. tes.), Alberto Peláez García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 142
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pilar González Peramato (presid.), Isabel Esteban Rodríguez (secret.), Begoña Vieites Pérez-Quintela (voc.), Luis Ortega Medina (voc.), Ruben Alvaro Bartolome Conde (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las pacientes con carcinomas de endometrio de bajo grado en estadios tempranos tienen en general un buen pronóstico, aunque un 4-13% pueden sufrir una recaída. Actualmente, se emplean diferentes escalas de riesgo, pero no existe un parámetro concluyente para identificar a las pacientes en riesgo de recaída.

    Hemos caracterizado a nivel clínico e histopatológico una serie unicéntrica de 219 pacientes con carcinomas de endometrio de bajo grado en estadios tempranos. Además de parámetros de riesgo establecidos como la edad, el grado, el estadio y la presencia de invasión linfovascular; hemos valorado el subtipo molecular en base a la expresión de proteínas reparadoras y los patrones de infiltración. Hemos identificado que el subtipo con déficit de expresión de proteínas reparadoras se asocia con menor supervivencia libre de enfermedad sin impacto en la supervivencia global. También hemos identificado que el patrón predominante frente amplio se asocia con menor supervivencia libre de enfermedad sin impacto en la supervivencia global.

    Se han empleado muestras tumorales y no tumorales de 16 pacientes para su caracterización mediante dos técnicas ómicas: proteómica mediante espectrometría de masas y secuenciación del exoma.

    El análisis de los proteomas mostró que existían diferencias entre muestras uterinas tumorales y no tumorales de estas pacientes; siendo las vías más diferencialmente expresadas las relacionadas con la síntesis de proteínas. No se observaron proteínas diferencialmente expresadas de forma significativa entre las muestras tumorales de pacientes con y sin recaída. No obstante, identificamos y validamos por inmunohistoquímica que la sobreexpresión de SFN, QKI y CRIP1 se asociaban con una menor supervivencia libre de enfermedad y un incremento del riesgo de recaída.

    El análisis de los exomas demostró que la vía de señalización con mayor ratio de mutaciones en las pacientes que habían recaído en contraste con las que no habían recaído, fue la vía Wnt. Posteriormente, valoramos las mutaciones en el exón 3 de CTNNB1, un gen fundamental de esta vía en la serie completa de pacientes. Observamos que las mutaciones en CTNNB1 eran excluyentes con el subtipo con déficit de expresión de proteínas reparadoras. Además, las mutaciones en CTNNB1 se asociaban con una menor supervivencia libre de enfermedad y un incremento del riesgo de recaída. Identificamos que la ausencia de diferenciación mucinosa y la ausencia de patrón MELF eran los parámetros morfológicos más sensibles para predecir la mutación de CTNNB1; por el contrario, la expresión nuclear de beta-catenina fue el parámetro más específico. La mutación de CTNNB1 se mantuvo como parámetro de riesgo en un modelo multivariante que incluía parámetros de riesgo de recaída establecidos como el grado, el estadio y la presencia de invasión linfovascular