Mechanisms of Interaction between mesenchymal Stem Cells and glioma Cells

• Autores: Laura Olmedo Moreno
• Directores de la Tesis: Vivian Capilla González (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2025
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 272
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Carrillo-Vico (presid.), Diana Aguilar Morante (secret.), José Javier Bravo Cordero (voc.), Maria Muñoz Caffarel (voc.), Andrés Joaquín López Contreras (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica por la Universidad de Sevilla
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • El glioblastoma (GBM) es la forma más letal de tumores cerebrales primarios, con una supervivencia media de solo 12 a 15 meses. El tratamiento estándar para el GBM consiste en neurocirugía, radioterapia y quimioterapia. A pesar de los esfuerzos para encontrar tratamientos más efectivos, el tiempo de supervivencia de los pacientes con GBM no ha aumentado. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar tratamientos para los gliomas malignos. En este contexto, las células madre/estromales mesenquimales (MSCs) han sido exploradas como herramientas terapéuticas en el manejo del cáncer debido a su capacidad de migrar hacia los tumores. Sin embargo, su aplicación clínica está limitada debido al papel controvertido de las MSCs en la carcinogénesis. Este estudio investiga cómo las MSCs influyen en el comportamiento tumoral y explora los efectos anticancerígenos sinérgicos en combinación con melatonina (Mel). Se utilizaron modelos de xenoinjertos ortotópicos y subcutáneos de GBM en ratones para evaluar el efecto anti-tumoral de MSCs pretratadas con Mel (MSCMel). Se llevaron a cabo análisis histológicos, inmunohistoquímicos y ultrastructurales para identificar cambios fenotípicos en los tumores. Mediante una serie de ensayos in vitro, incluyendo co-cultivos directos e indirectos, seguimiento dinámico de células individuales y ensayos de esferas tumorales, exploramos el impacto de MSCMel en células de GBM primarias y no primarias. El perfil transcriptómico se utilizó para identificar genes y vías moduladas por esta terapia sinérgica. Finalmente, los cambios inducidos por Mel en las MSCs fueron validados en dos líneas de MSCs derivadas de pacientes generadas mediante reprogramación de células iPSC (iMSCs). Nuestros resultados demostraron que MSCMel retrasaron el crecimiento tumoral en ratones y aumentaron la deposición de colágeno. Además, MSCMel mostraron una mayor capacidad para prevenir la migración de células de GBM en comparación con MSCs no tratadas. El análisis molecular identificó genes y proteínas relacionados con la migración celular, la dinámica del citoesqueleto y el remodelado de la matriz extracelular en células de GBM expuestas a MSCMel, incluyendo una reducción en la expresión de vimentina. Además, se identificó una firma genética asociada con los resultados clínicos de los pacientes con GBM. Finalmente, el uso de iMSCs derivadas de pacientes resalta la heterogeneidad intrínseca entre pacientes en la respuesta al tratamiento. Sin embargo, se identificó un conjunto de proteínas consistentemente moduladas en los donantes, apuntando a vías compartidas que podrían estar detrás de los efectos anti-tumorales sinérgicos de la combinación de Mel y MSCs. Nuestro estudio demuestra que Mel potencia las propiedades anticancerígenas de las MSCs, proporcionando nuevas perspectivas sobre su interacción con las células de GBM y el microambiente tumoral. Estos hallazgos son valiosos para avanzar en las terapias basadas en MSCs en la clínica.