Longitud del telómero y desarrollo neuropsicológico en la infancia: proyecto teloneuro
- Autores: Irene Campos Sánchez
- Directores de la Tesis: Eva María Navarrete Muñoz (dir. tes.), Desirée Valera Gran (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Miguel Hernández de Elche ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José María Martínez Sánchez (presid.), Felipe Díaz Toro (secret.), Fanny Petermann Rocha (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Salud Pública, Ciencias Médicas y Quirúrgicas por la Universidad Miguel Hernández de Elche
- Materias:
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- Resumen
Antecedentes y objetivos: Los telómeros son estructuras de nucleoproteínas especializadas que se ubican en el extremo de los cromosomas promoviendo la estabilidad genómica. La longitud del telómero (LT) disminuye con la edad de manera progresiva debido al proceso de división mitótica y se conoce como un biomarcador de envejecimiento celular. Numerosas investigaciones han asociado el acortamiento de la LT con un mayor riesgo de mortalidad y con enfermedades relacionadas con la edad. La investigación sobre el papel de la LT como potencial psicobiomarcador del envejecimiento cerebral ha descubierto que una LT más larga podría ser beneficiosa para la estructura y funciones cerebrales en población adulta. Sin embargo, la evidencia sobre su posible impacto en el desarrollo neuropsicológico infantil es todavía bastante escasa e inconsistente. Algunos de los estudios realizados encuentran una posible asociación entre la LT y el desarrollo motor y socioemocional los/as niños/as, pero no con el desarrollo cognitivo. De manera similar, la asociación entre la LT y los síntomas de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) presentan resultados inconsistentes, ya que algunas investigaciones han relacionado el acortamiento de LT con una mayor sintomatología de TDAH, mientras que un estudio con mediciones longitudinales no encontró una asociación directa. En base a lo anterior, el objetivo general de la presente tesis es explorar la asociación entre la longitud del telómero de los leucocitos (LTL) y el desarrollo neuropsicológico en la infancia. Para dar respuesta a este objetivo, se abordaron tres objetivos específicos: (1) analizar la asociación transversal entre la LTL y las funciones cognitiva y psicomotora a los 4 años; (2) estudiar la asociación entre la LTL a los 4 o 8 años y los problemas socioemocionales a los 8 años, así como el impacto de los cambios en la LTL entre los 4 y los 8 años sobre dichos problemas a los 8 años; y (3) evaluar la asociación entre la LTL y los síntomas de TDAH entre los 6 y los 12 años.
Metodología: Se utilizaron datos procedentes del proyecto Infancia y Medio Ambiente (INMA). Además, con el fin de aumentar el tamaño muestral al objetivo 3, se incorporaron también datos de varias cohortes de nacimiento incluidas en el proyecto Human Early-Life Exposome (HELIX). Para dar respuesta al primer objetivo de la tesis, se incluyeron datos de 686 niños/as de las cohortes de Asturias, Guipúzcoa y Sabadell, con información completa sobre las variables principales de estudio y potenciales covariables correspondientes a la visita a los 4 años. En relación al segundo objetivo, se analizaron datos de tres grupos muestrales parcialmente solapados: (1) 647 niños/as de las cohortes de Asturias, Guipúzcoa y Sabadell, con información sobre LTL a los 4 años y problemas socioemocionales a los 8 años; (2) 673 niños/as de las cohortes de Asturias, Guipúzcoa y Valencia con datos sobre LTL a los 8 años y problemas socioemocionales a la misma edad.; y (3) 315 participantes de las cohortes de Asturias y Guipúzcoa con mediciones de LTL tanto a los 4 como a los 8 años. Por último, para abordar el tercer objetivo, se incluyó una muestra de 1759 niños/as con información sobre LTL, síntomas TDAH y covariables entre los 6 y los 12 años: 673 procedentes de las cohortes INMA (Asturias, Guipúzcoa y Valencia) y 1086 de las cohortes pertenecientes al proyecto HELIX. La LTL se estimó a partir de la fracción leucocitaria de muestras de sangre recolectadas durante las visitas de seguimiento. Para su determinación se empleó un protocolo modificado de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) basada en fluorocromos. En los análisis de asociación del primer objetivo de la tesis se utilizaron las mediciones directas obtenidas de la LTL (expresadas en la razón T/S), mientras que para los objetivos segundo y tercero dichas mediciones fueron transformadas en puntuaciones Z. El desarrollo neuropsicológico se evaluó a los 4 años mediante la versión estandarizada y adaptada a la población española de la McCarthy Scales of Children's Abilities (MCSA), que valoran el desarrollo cognitivo y psicomotor infantil. En la visita a los 8 años, se recogió información sobre el desarrollo socioemocional de los niños/as mediante el cuestionario Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ). Los síntomas del TDAH se evaluaron entre los 6 y los 12 años, en función del momento de recogida de datos de cada cohorte, mediante la versión adaptada de la Conners' Parent Rating Scale-Revised: Short Form (CPRS-R:S), cumplimentada por los progenitores. Asimismo, se recopiló información sobre posibles covariables sobre características sociodemográficas y estilos de vida de las madres y sus hijos/as. Para estimar las asociaciones entre la LTL y los diferentes resultados de desarrollo neuropsicológico infantil, se combinaron los datos de cada cohorte utilizando técnicas metaanalíticas de análisis conjunto. Para responder al primer objetivo, se aplicaron modelos de regresión lineal múltiple ajustados por potenciales confusores. Posteriormente, para confirmar la robustez de los hallazgos, se llevaron diferentes análisis de sensibilidad. En el segundo objetivo, se utilizaron modelos de regresión binomial negativa inflada por ceros o binomial negativa, según la distribución de la variable de resultado. Por último, para el tercer objetivo se realizaron modelos de regresión binomial negativa múltiple.
Resultados: En el análisis de la asociación entre la LTL y los resultados de las áreas cognitivas y psicomotoras, se observó que una mayor LTL se asoció con un aumento en la puntuación media del índice cuantitativo global, aunque la asociación fue marginalmente significativa (ß = 3,85; IC95% = -0,19; 7,89; p = 0,062; I2 = 0,0%). Asimismo, se encontró que una asociación positiva y estadísticamente significativa entre una mayor LTL y un mejor rendimiento en memoria de trabajo (ß = 4,55; IC95% = 0,39; 8,71; p = 0,032; I2 = 0,0%).
En cuanto a la relación entre la LTL y el área socioemocional, no se observaron asociaciones estadísticamente significativas entre la LTL a los 4 o 8 años, ni entre el cambio en el rango de LTL entre los 4 y los 8 años, y los resultados psicoemocionales a los 8 años. Respecto a los síntomas de TDAH, las estimaciones globales no mostraron asociaciones significativas con la LTL. Sin embargo, al analizar los resultados por separado las dos muestras, se identificaron diferencias relevantes. En las cohortes del proyecto HELIX (n= 1086), una mayor LTL se asoció con un menor riesgo de sintomatología de hiperactividad (IRR = 0,93; IC95% = 0,87; 0,99; p = 0,022). En contraste, en las cohortes del proyecto INMA (n= 673) no se encontraron asociaciones significativas.
Conclusiones: Los resultados obtenidos permiten concluir que una mayor LTL se asocia significativamente con una puntuación más alta en la memoria de trabajo, y marginalmente con el índice cuantitativo, en niños/as de 4 años. No se observaron asociaciones significativas entre una mayor LTL y los problemas socioemocionales, ni a los 4 ni a los 8 años, ni tampoco en relación con los cambios en la LTL entre ambos momentos. Tampoco se identificaron asociaciones significativas entre una mayor LTL y los síntomas de TDAH en la muestra global de niños/as europeos de entre 6 y 12 años. No obstante, en el estudio europeo HELIX se observó una asociación significativa entre una mayor LTL y un menor riesgo de síntomas de hiperactividad, asociación que no se corroboró en la cohorte INMA ni en el análisis conjunto.
