Estudio de perfiles de expresión génica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado: valor del estudio no dirigido del transcriptoma implicado en la respuesta a cisplatino en cáncer de pulmón
- Autores: Elena Hernández Agudo
- Directores de la Tesis: P. Cejas (dir. tes.), Javier de Castro Carpeño (dir. tes.), Jaime Feliu Batlle (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Rodolfo Álvarez Sala Walther (presid.), Francisco García Río (secret.), María Sereno Moyano (voc.), José Luis González Larriba (voc.), Jorge Barriuso Feijoo (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
El cáncer de pulmón (CP) es el tumor maligno más frecuentemente diagnosticado en el mundo. Con una incidencia global aproximada de 1,61 millones de casos al año (12,7 % de todos los casos de cáncer), y una mortalidad estimada en 1,38 millones de muertes al año (18,2 % del total de muertes por cáncer), representa un problema sanitario de especial envergadura en el momento actual. Esta relevancia es especialmente notoria en los países desarrollados donde el CP alcanza las mayores tasas de incidencia. No obstante, en estos países se está registrando una tendencia al declive en su incidencia, mientras que se ha observado un importante aumento de esta neoplasia en los países en vías de desarrollo desde 1980(1).
En Europa, se estima que de los 3.2 millones de casos de cáncer diagnosticados en 2008, 391.000 (un 12,2% del total) correspondieron a casos de CP, siendo el tercer tumor en frecuencia de diagnostico tras el cáncer colorrectal (13,6%) y el de mama (13,1%). Este tumor se sitúa en cabeza de la mortalidad por cáncer en Europa, con 342.000 muertes atribuibles (un 20% del total).
En España, los datos epidemiológicos más recientes son los relativos al año 2008. En ese año, el número de fallecimientos por CP fue de 20.195, 17.146 varones y 3.049 mujeres (2). Las cifras muestran una tendencia temporal ascendente, si bien el porcentaje de aumento va siendo menor. Las tasas de incidencia ajustadas, muy próximas a las de mortalidad, han empezado a descender en varones. (3). Para mujeres, sin embargo, la tasa de mortalidad, inferior a la de la media europea, está experimentando un incremento progresivo. Ambos hechos probablemente son correlativos a la evolución en los patrones de consumo de tabaco en nuestro país (4).
En cuanto a la edad al diagnóstico, hay una tendencia clara al aumento. En España los casos de CP diagnosticados en mayores de 70 años superan el 50% de todos los casos, y la edad media al diagnóstico se aproxima a los 70 años en la mayoría de los registros (5). Por tipos histológicos, hay una tendencia al aumento de los adenocarcinomas de pulmón y a una disminución del subtipo epidermoide. Aún así, la estirpe epidermoide es la más prevalente en España, con un 37,7% de los casos en 2003. El carcinoma de pulmón microcítico representa en torno al 20% de los tumores de pulmón diagnosticados en nuestro país (3, 5).
El CP es una de las neoplasias más letales que existen. Muestra de ello es la tasa de supervivencia absoluta a 5 años tras el diagnóstico, próxima al 10% en nuestro país, así como la escasa diferencia entre la tasa de incidencia registrada y la de prevalencia, de unos 24.000 casos/año. Estos índices han permanecido estables o con muy leves variaciones tanto en España como en el resto de países desarrollados a pesar de los avances en el diagnóstico y el tratamiento de este tumor en las últimas décadas, lo que convierte al CP en una cuestión de indudable importancia en materia de prevención y salud pública (3, 4) .
2. FACTORES DE RIESGO: El consumo de tabaco es el factor causal más importante del CP, y contribuye a la aparición de aproximadamente el 90% de todos los casos de cáncer en esta localización (6). Otros factores de riesgo, como los carcinógenos medioambientales o los condicionantes genéticos y hereditarios de predisposición, son responsables de un número más minoritario de casos de esta neoplasia (7) (8). Finalmente, ciertas enfermedades pulmonares benignas preexistentes, como la fibrosis intersticial difusa, la asbestosis o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) pueden producir un incremento del riesgo de CP (9, 10) .
3. ANATOMIA PATOLOGICA El estudio anatomopatológico del CP ha experimentado un importante cambio en los últimos años. El desarrollo de la citopatología y el estudio de las lesiones preneoplásicas atípicas han evolucionado junto con las nuevas técnicas de imagen y los métodos de obtención de muestras para el diagnóstico precoz de esta patología.
No obstante, la biopsia y el estudio de la pieza quirúrgica siguen siendo los pilares fundamentales del diagnóstico. La clasificación histológica más empleada es la desarrollada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), basada en la microscopía óptica, que ha sido actualizada en 2004 (11). Los cuatro subtipos principales de CP, que representan más del 95% de los casos, son los siguientes: Carcinoma epidermoide (20-30%), adenocarcinoma (30-40%), carcinoma de célula grande (10%) y carcinoma de célula pequeña o microcítico (20%). Los tres primeros subtipos se agrupan dentro del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), y se distinguen del carcinoma de pulmón microcítico (CPM) por ser este último una entidad diferente de los otros tres subtipos en cuanto a sus características biológicas, comportamiento clínico y manejo terapéutico.
3.1. Carcinoma epidermoide: El carcinoma epidermoide o escamoso es la variedad más frecuente en los países occidentales y también el más relacionado con el consumo de tabaco.
Clásicamente son tumores de localización central, y suelen extenderse in situ a lo largo de la mucosa bronquial. Son localmente agresivos, produciendo afectación por contigüidad y crecimiento endobronquial. Disemina sobre todo por vía linfática, y produce metástasis a distancia más tardíamente que otros subtipos histológicos.
Desde el punto de vista inmunohistoquímico, expresan queratinas de alto peso molecular, como las citoqueratinas 5/6, CEA y p63, así como el factor-1 de transcripción tiroidea (TTF-1).
3.2. Adenocarcinoma: También de estirpe epitelial, presenta diferenciación glandular o producción de mucina. Se origina en el epitelio de los alvéolos y de las células glandulares mucosas de los bronquios. Es el tipo histológico más frecuente en muchos países, sobrepasando al carcinoma epidermoide, y también es el más frecuente en mujeres.
Es el menos relacionado con el tabaco, si bien su incidencia sigue siendo mayor en fumadores. Se trata de tumores únicos o múltiples, que se localizan en áreas periféricas del pulmón. Tienden a metastatizar a distancia por vía hemática. Tienen un patrón de positividad inmunohistoquímica para la citoqueratina 7, la proteína del surfactante y TTF-1. La variante bronquioloalveolar presenta unas características propias morfológicas y biológicas (son tumores con un pronóstico generalmente favorable) que han propiciado su clasificación como entidad independiente.
3.3. Carcinoma de células grandes: Se trata de carcinomas anaplásicos formados por células grandes y poligonales. Probablemente son carcinomas epidermoides y adenocarcinomas imposibles de identificar como tales debido a la pobre diferenciación, por lo que su diagnóstico suele ser de exclusión frente a los otros dos subtipos. Es el tercer tipo histológico en frecuencia, y suele presentarse en forma de masa voluminosa periférica, con afectación hiliar. Por lo general son tumores de crecimiento rápido y elevada tendencia a la diseminación ganglionar y hematógena, por lo que se asocian a mal pronóstico.
3.4. Carcinoma microcítico: Junto con el carcinoma epidermoide, es la variedad histológica más relacionada con el consumo de tabaco. Se localizan fundamentalmente en la vía aérea central, y con frecuencia se identifica un gran componente necrótico. Desde el punto de vista inmunohistoquímico, muestran inmunorreactividad para queratina y antígeno epitelial de membrana en prácticamente el 100% de los casos.
Como ya se ha mencionado, el cáncer de pulmón microcítico presenta características biológicas, clínicas y terapéuticas diferenciales con respecto al cáncer de pulmón no microcítico. Es en este último grupo de tumores (CPNM) en el que se centra el presente trabajo.
