Implicaciones funcionales del pericito en la respuesta inmune y en angiogénesis: identificación de potenciales marcadores predictivos de respuesta a terapias antiangiogénicas

• Autores: Irene Guijarro Muñoz
• Directores de la Tesis: Luis Álvarez Vallina (dir. tes.), AnaLaura Sanz Alcober (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Antonio Vargas Núñez (presid.), Mónica Feijóo Cuaresma (secret.), Benilde Jiménez Cuenca (voc.), Ricardo Sánchez Prieto (voc.), Paloma Sánchez-Mateos Rubio (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Los pericitos son células murales de soporte que estabilizan los capilares maduros, a los que se ha atribuido tradicionalmente un papel estructural. El análisis comparativo de los perfiles transcripcionales de pericitos y células progenitoras mesenquimales, estrechamente relacionados desde el punto de vista ontogénico, permitió identificar una serie de genes cuya expresión era mayor en pericitos, TLR4 y ROBO4 entre ellos. TLR4 es un receptor clásico asociado con la respuesta inmune innata, cuyo papel en pericitos humanos no había sido previamente documentado. En este trabajo hemos demostrado la expresión de TLR4 en la superficie de pericitos humanos y caracterizado su respuesta a LPS y HMGB1, que da lugar a la secreción de diferentes componentes proinflamatorios y a la sobreexpresión de moléculas de adhesión. Los pericitos expresan proteínas asociadas con la respuesta a LPS como MD-2 y MyD88, y la cascada de señalización implica la activación de la vía NF-¿B. En conjunto, estos resultados demuestran que los pericitos desempeñan un papel activo en la respuesta inflamatoria, más allá de su función homeostática.

    Por su parte, ROBO4 codifica una molécula de guía axonal que reconoce ligandos de la famila Slit. Se acepta que tanto neuronas como células endoteliales pueden responder a este tipo de moléculas modulando su capacidad migratoria, pero su expresión en pericitos no se había estudiado. En este trabajo determinamos que los pericitos humanos expresan en su membrana receptores Robo, a los que se une Slit2, y que esta unión da lugar a una inhibición de la migración de los pericitos, independiente de la activación del receptor PDGFR . Dado que las células endoteliales expresan Slit2, estos resultados pueden aportar una nueva perspectiva de las complejas interacciones pericito-célula endotelial durante el proceso angiogénico.

    Dado el importante papel de las moléculas de guía axonal en el proceso angiogénico, parecía probable que su expresión pudiera modular la respuesta a determinados agentes antiangiogénicos. El descubrimiento de biomarcadores predictivos de respuesta ayudaría a seleccionar los pacientes susceptibles de beneficiarse de este tipo de tratamientos. En este trabajo hemos analizando muestras de pacientes con cáncer de colon que habían sido tratados con bevacizumab, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF, y comprobamos que aquellos que tenían una elevada expresión del receptor de efrinas EPHB4 tenían mayor probabilidad de no responder al tratamiento. A falta de su validación en una serie independiente, estos datos sugieren que EPHB4 es un potencial biomarcador de respuesta al tratamiento con bevacizumab.