Caracterización funcional de variantes de significado incierto en genes reparadores del ADN

• Autores: Paloma Martín-Bejarano Soto
• Directores de la Tesis: Rogelio González Sarmiento (dir. tes.), Ana Belén Herrero Hernández (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pedro Pérez Segura (presid.), Jesús Pérez Losada (secret.), Rosalia Caballero Velazquez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  GREDOS 
• Resumen

  • El cáncer, una enfermedad genética caracterizada por un crecimiento descontrolado y una proliferación acelerada de células en distintos órganos y tejidos, representa uno de los principales desafíos de salud pública. Su desarrollo está influenciado por numerosos factores de riesgo, como el consumo de alcohol y tabaco, la dieta, el sexo, la raza y, especialmente, los antecedentes familiares y la susceptibilidad genética. Estos últimos juegan un papel crucial, ya que entre un 5-10% de los casos tienen un origen hereditario. Hasta la fecha, se han identificado más de **50 síndromes de predisposición al cáncer hereditario, asociados a más de 100 genes de susceptibilidad, entre los que destaca el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (SCMOH), objeto de estudio de este trabajo.

    El SCMOH es una enfermedad genética de herencia autosómica dominante que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario, así como, en menor medida, tumores de páncreas, próstata y melanoma. Se han identificado más de 25 genes asociados a este síndrome, muchos de ellos implicados en la reparación de roturas de doble cadena en el ADN, como BRCA1, BRCA2 y NBN. El estudio de estos genes en las **Unidades de Consejo Genético** ha permitido identificar mutaciones claramente asociadas con un mayor riesgo de desarrollar estos tumores. Sin embargo, también se detecta una gran cantidad de variantes de significado incierto (VUS), cuya interpretación supone un reto tanto para los clínicos como para los pacientes y sus familiares. Además, el ritmo de descubrimiento de nuevas VUS supera la capacidad de su reclasificación, lo que subraya la necesidad de establecer métodos eficientes para su análisis.

    En este trabajo, se han desarrollado ensayos funcionales para evaluar VUS en BRCA1, BRCA2 y NBN identificadas en la Unidad de Cáncer Hereditario del Centro de Investigación del Cáncer. Estos ensayos han permitido reclasificar las VUS como patogénicas o benignas en función de su capacidad para reparar el ADN por recombinación homóloga. Además, se llevaron a cabo estudios de sensibilidad a fármacos y radiación** como estrategias complementarias para su caracterización. Los resultados obtenidos destacan la importancia de implementar estos ensayos funcionales de manera rutinaria, promoviendo una colaboración más estrecha con las Unidades de Consejo Genético y mejorando la precisión en el diagnóstico y tratamiento del cáncer hereditario.