Efectos neurotóxicos del bisfenol A sobre las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y su implicación en la inducción de alteraciones cognitivas

• Autores: Andrea Flores Calle
• Directores de la Tesis: Paula Viviana Moyano-Cires Ivanoff (dir. tes.), Javier del Pino Sans (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 268
• Tribunal Calificador de la Tesis: Noelia Rosales Conrado (presid.), Juan Francisco González Matilla (secret.), Dolores Marhuenda Amorós (voc.), Ana Juan-García (voc.), Daniel Gutiérrez Praena (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Veterinaria por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Toxicología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    El bisfenol A (BPA) es un compuesto químico obtenido por la condensación de fenol y acetona que se utiliza ampliamente en diversas industrias para la producción de policarbonatos. Diversos estudios han demostrado que el BPA es capaz de inducir desórdenes cognitivos tras la exposición única y repetida, si bien los mecanismos implicados no se conocen, hasta el momento, por completo.

    Los desórdenes cognitivos mencionados han sido estudiados en la corteza cerebral y en el hipocampo, pero no en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal (NCPB), cuya reducción se ha demostrado que es directamente proporcional al grado de deterioro cognitivo. En este sentido, se ha descrito que el BPA es capaz de alterar la actividad de la enzima acetilcolinesterasa (AChE), sus variantes y los niveles de acetilcolina (ACh), y de modificar la expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF) y los receptores P75NTR y TrkA, provocando la pérdida de viabilidad y muerte de las NCPB. Esta última vía está regulada por la enzima HDAC2, que también se ve sobreexpresada tras la exposición al BPA. La sobreexpresión de la enzima HDAC2 también se ha observado en pacientes con enfermedad de Alzhéimer (EA), por lo que podría existir una relación entre el deterioro cognitivo observado y la pérdida de NCPB. Por otro lado, también se ha descrito que la exposición a BPA es capaz de reducir las defensas antioxidantes mediadas por NRF2, de aumentar la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO) y de incrementar la concentración de proteínas tau hipefosforilada (p-Tau) y péptidos ß-amiloides (Aß), todos ellos mecanismos asociados a la pérdida de NCPB. Finalmente, se ha demostrado que la sobreexpresión de HDAC2 mediada por la exposición a BPA provoca resistencia a la insulina por aumento de sus niveles y reducción de la activación de sus receptores y sus dianas proteicas AKT y GSK3ß, contribuyendo así al bloqueo de la ruta NRF2.

    De acuerdo con los datos expuestos, hipotetizamos que la exposición única y continuada a BPA podría dar lugar a la sobreexpresión de HDAC2, lo que a su vez daría lugar a la alteración de la neurotransmisión colinérgica, la sobreexpresión de la enzima AChE, el incremento de Aß y p-Tau, la alteración de las rutas mencionadas y la inducción de estrés oxidativo por acumulación de ERO, provocando así la muerte de las NCPB. Con nuestros estudios pretendemos aportar nuevos datos que expliquen los efectos cognitivos producidos por la exposición al BPA y esclarezcan los mecanismos a través de los cuales se producen.

    Nuestros resultados muestran que la exposición a BPA durante 24 horas y 14 días indujo una reducción, concentración-dependiente, del contenido de ACh y de la actividad ChAT y AChE, además de la sobreexpresión de las variantes AChE-R y AChE-S, en las neuronas colinérgicas SN56 del PB. La ruta NGF también se vio alterada, al igual que la concentración de Aß y p-Tau. Hemos demostrado también que todos estos mecanismos están parcialmente mediados por la sobreexpresión de HDAC2, ya que tras el análisis de células silenciadas para dicha enzima, se observó una reversión parcial de los efectos observados tras la exposición a BPA, lo que implica la existencia de otros mecanismos que aún se desconocen.

    Los resultados obtenidos son de gran interés, puesto que contribuyen a una mejor comprensión de los mecanismos implicados en la neurotoxicidad del BPA. Además, es esencial tenerlos en cuenta el establecimiento de los niveles máximos de residuos de este compuesto, a fin de asegurar que los niveles de exposición de la población no suponen ningún tipo de riesgo para la población.

  • English

    Bisphenol A (BPA) is a chemical compound obtained through the condensation of phenol and acetone, widely used in various industries for polycarbonate production. Multiple studies have shown that BPA can induce cognitive disorders following both single and repeated exposure. While these effects have been studied in the hippocampus and cortex, they have not been extensively explored in the basal forebrain cholinergic neurons (BFCN), whose reduction has been directly linked to the degree of cognitive impairment. It has been shown that BPA exposure can alter the activity levels of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) and its variants, as well as the neurotransmitter acetylcholine (ACh) levels in other brain regions. ACh is responsible for maintaining cellular viability, thus its alteration could lead to BFCN death...