Estudio clínico y biológico de las comutaciones en contextos específicos de los síndromes mielodisplásicos

• Autores: Sofía Toribio Castelló
• Directores de la Tesis: María Díez Campelo (dir. tes.), Jesús María Hernández Rivas (dir. tes.), Mónica del Rey González (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Fernando Ramos (presid.), Norma Gutiérrez Gutiérrez (secret.), Ana Alfonso Piérola (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias: Biología y Clínica del Cáncer y Medicina Traslacional por la Universidad de Salamanca
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Citogenética
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Hematología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  GREDOS 
• Resumen

  • Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de enfermedades clonales de la médula ósea que se caracterizan por la presencia de una hematopoyesis ineficaz. Este conjunto de enfermedades tienen un alto componente genético. Tanto es así, que se ha reportado en numerosas ocasiones que más del 90% de los pacientes presentan al menos 1 alteración genética. Estas alteraciones pueden ser anormalidades cromosómicas o citogenéticas, o mutaciones somáticas puntuales. La gran heterogeneidad de alteraciones genéticas dificulta el estudio de los SMD. Por ello, el objetivo principal de esta tesis doctoral es evaluar el impacto clínico y biológico de las mutaciones somáticas en grupos citogenéticos específicos de pacientes con SMD (5q- y +8) y en modelos celulares, combinando tecnologías de secuenciación masiva y de edición genómica.

    Por un lado, se evaluó el perfil mutacional de pacientes con trisomía 8 como única alteración citogenética, ya que estos enfermos presentan una alta variabilidad clínica. La presencia de mutaciones en tres genes específicos, permitió identificar un subgrupo de alto riesgo en los SMD con trisomía 8 aislada, añadiendo valor pronóstico a las actuales escalas de clasificación del riesgo.

    Por otro lado, se analizó el perfil mutacional de pacientes con SMD y del(5q), sin dependencia transfusional, que fueron tratados con lenalidomida en el ensayo clínico SintraRev. Se observó que el tratamiento con lenalidomida redujo la frecuencia de variación alélica de las mutaciones observadas en los pacientes, confirmando que esta aproximación terapéutica es segura a nivel molecular.

    Por último, se estudió la cooperación de mutaciones en el complejo cohesinas y la vía de RAS en el proceso de transformación leucémica de un SMD mediante la generación de un modelo celular in vitro. Los resultados obtenidos en este trabajo demuestran que las mutaciones en STAG2 alteran la viabilidad celular, mientras que las mutaciones en NRAS se asocian con una desregulación de vías de señalización especializadas y resistencia a tratamientos, favoreciendo la transformación leucémica.

    Los resultados presentados en este trabajo sugieren que la aplicación de técnicas de secuenciación en contextos específicos de un SMD permite optimizar el manejo clínico de los pacientes, clasificándolos de manera precisa y anticipando el tratamiento a la evolución de la enfermedad.