Factores pronósticos y estrategias de manejo clínico de la gammapatía monoclonal de significado incierto y la amiloidosis de cadenas ligeras de las inmunoglobulinas
- Autores: Elena Alejo Alonso
- Directores de la Tesis: María Victoria Mateos Manteca (dir. tes.), Noemi Puig Morón (codir. tes.), Verónica González de la Calle (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón García Sanz (presid.), Rocío Eiros Bachiller (secret.), María Esther González García (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias: Biología y Clínica del Cáncer y Medicina Traslacional por la Universidad de Salamanca
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- Resumen
Las gammapatías monoclonales constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la presencia de una proteína monoclonal en sangre y/u orina, la paraproteína o el componente monoclonal, originada por la proliferación clonal de células plasmáticas (CP).
Dentro de este grupo, la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) es la entidad más frecuente, con una prevalencia superior al 3% en las personas mayores de 50 años y un riesgo anual de progresión a mieloma múltiple (MM) del 1%. El avance en el conocimiento biológico ha permitido una mejor compresión de la patogenia de esta entidad y su evolución a otras enfermedades. Puesto que se considera el estadio previo para el desarrollo de otras enfermedades, se han identificado distintos factores pronósticos predictores de progresión de GMSI a otras entidades, particularmente al MM. Recientemente se ha descrito que el ambiente proinflamatorio de la médula ósea (MO) también contribuye a la progresión de la GMSI a otras enfermedades. En este contexto, la albúmina es un reactante de fase aguda negativo ampliamente utilizado en los sistemas de estadificación pronóstica en el MM, sin embargo, se desconoce su implicación pronóstica en los pacientes con GMSI.
Por ello, en el primer capítulo de la tesis doctoral se analizaron los factores de riesgo de progresión de GMSI a otras enfermedades. A los factores ya conocidos de riesgo de progresión a MM se sumó la hipoalbuminemia como nuevo factor independiente de progresión y se asoció a factores de mal pronóstico ya descritos en el MM. Además, también se identificaron como factores independientes la presencia de un CM mayor o igual a 1,5 g/dL y la infiltración por un 95% o más de CP clonales dentro del compartimento de CP en MO por citometría de flujo (CMF).
Todos estos factores se han combinado para elaborar modelos pronósticos con el objetivo de identificar pacientes con GMSI con distinto riesgo de progresión. Uno de los modelos más empleados es el de la Clínica Mayo, que, a través del subtipo de inmunoglobulina, la concentración del CM y la ratio de cadenas ligeras libres, permite identificar cuatro grupos de pacientes con GMSI con distinto riesgo de progresión, haciendo posible un abordaje clínico individualizado al riesgo. Recientemente se ha elaborado un algoritmo, basado en el porcentaje de CP en MO por CMF y el porcentaje de CP clonales dentro del compartimento de CP en MO por CMF, para identificar a los pacientes con gammapatías monoclonales que presentan un patrón fenotípico GMSI-like.
En nuestro trabajo se validaron los dos modelos pronósticos previamente mencionados. Además, se analizó el impacto de la hipoalbuminemia en los diferentes grupos de ambos modelos observándose que tanto en los pacientes de riesgo intermedio alto de la Mayo como en los pacientes con fenotipo intermedio del patrón GMSI-like la presencia de hipoalbuminemia se tradujo en una disminución significativa del tiempo hasta la progresión. Por tanto, la albúmina podría convertirse en un nuevo marcador inflamatorio, fácilmente disponible, con valor pronóstico en los pacientes con GMSI.
La amiloidosis de cadenas ligeras de las inmunoglobulinas o AL es una de las entidades a las que puede progresar una GMSI. El pronóstico de la amiloidosis AL es muy heterogéneo y va a verse condicionado fundamentalmente por la afectación cardiaca. En este sentido, existen distintos modelos pronósticos como el modelo europeo modificado, que a través de dos biomarcadores cardiacos (NT-proBNP y troponina T), y el modelo revisado de la Clínica Mayo, que incluye además el diferencial de cadenas ligeras libres como marcador de carga tumoral, capaces de identificar pacientes con supervivencia muy diferente, siendo especialmente recortada en aquellos con un NT-proBNP igual o superior a 8500 ng/mL.
En el segundo capítulo de la tesis doctoral se validaron ambos modelos pronósticos, objetivando diferencias en la supervivencia global entre los pacientes con estadio IV de la Mayo y el estadio IIIb del modelo europeo modificado (14 meses y 1 mes, respectivamente). Con este trabajo se propone un nuevo modelo pronóstico basado en el modelo revisado de la Mayo incluyendo un quinto grupo de pacientes: aquellos con estadio IV y un NT-proBNP igual o superior a 8500 ng/mL, con una supervivencia muy recortada, lo que los convertiría en un grupo de especial mal pronóstico y una nueva necesidad médica no cubierta.
El objetivo del tratamiento de la amiloidosis AL es conseguir una respuesta hematológica (RH) rápida y profunda que permita frenar el depósito de amiloide en el órgano afecto. Históricamente, el tratamiento de esta enfermedad se ha extrapolado del empleado en el MM. Los resultados del ensayo clínico fase III ANDROMEDA han supuesto una revolución en el tratamiento de la amiloidosis AL, al demostrar que la adicción de daratumumab al estándar de tratamiento con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (Dara-CyBorD), es capaz de lograr altas tasas de RH y orgánicas (RO). Estos resultados han convertido al esquema Dara-CyBorD en el único tratamiento aprobado para los pacientes con amiloidosis AL.
Por esta razón, en el tercer capítulo se analizó el impacto de la incorporación de daratumumab al tratamiento de primera línea de los pacientes con amiloidosis AL. Todos los pacientes tratados con daratumumab e inhibidores de proteasoma (IP) lograron al menos respuesta parcial (RP) hematológica y dos tercios, respuesta completa (RC), siendo estas respuestas significativamente superiores a las alcanzadas con el resto de los esquemas utilizados. Además, las respuestas fueron más rápidas con la combinación de daratumumab e IP, 1 mes hasta lograr RP hematológica o mejor y 4 meses hasta la RC. Los pacientes tratados con Dara-CyBorD tuvieron una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global más prolongadas, aunque todavía se necesita más seguimiento para determinar si existen diferencias significativas en términos de supervivencia global respecto al resto de esquemas terapéuticos. El beneficio clínico aportado por la combinación de daratumumab e inhibidores de proteasoma, tanto en términos de respuesta como de supervivencia, se mantuvo también en los pacientes con estadio III-IV de la Clínica Mayo.
Actualmente, con la incorporación de los nuevos fármacos, el papel del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) en la amiloidosis AL es controvertido y actualmente podría diferirse en aquellos que alcanzan RC con el tratamiento de inducción. Por ello, en este trabajo quisimos analizar el beneficio clínico del TAPH en los pacientes que habían recibido tratamiento de inducción. En este sentido el TAPH mejoró las RH y RO en más de un tercio de los pacientes, confirmando el beneficio del TAPH en los pacientes que no alcanzan RC con el tratamiento de inducción.
