Evaluación de factores moleculares y dietéticos en la predicción y prevención de Neoplasia Colónica

• Autores: Alejandro Martínez Roca
• Directores de la Tesis: Rodrigo Joaquín Jover Martínez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat d'Alacant / Universidad de Alicante ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Bujanda Fernández de Piérola (presid.), Francesc Balaguer Prunés (secret.), Victoria Maneu Flores (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Experimental y Aplicada por la Universidad de Alicante
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RUA
• Resumen

  • El cáncer colorrectal (CCR) representa una de las neoplasias con mayor incidencia y mortalidad en nuestra población. La detección precoz y un diagnóstico eficaz son fundamentales para el tratamiento exitoso de esta enfermedad. Esta tesis presenta cuatro artículos que exploran el papel de factores moleculares y ambientales en el pronóstico del riesgo de desarrollar lesiones colónicas, así como en la identificación de los mecanismos subyacentes al desarrollo de pólipos y/o CCR en pacientes con síndromes hereditarios y de poliposis. El primer artículo muestra la asociación entre la hipermetilación somática observada en los pólipos extraídos durante una colonoscopia inicial y el riesgo de desarrollar lesiones avanzadas metacrónicas en el seguimiento. Este estudio retrospectivo abarcó a 281 pacientes Las lesiones avanzadas fueron definidas como adenomas con un diámetro de ≥10 mm, displasia de alto grado o con componente vellosos; y lesiones serradas con un diámetro de ≥10 mm o con displasia. En total, se identificaron y resecaron 595 pólipos durante la colonoscopia inicial, los cuales fueron analizados para determinar sus características patológicas y el fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP) mediante la técnica MS-MLPA (amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples). Cuarenta y cinco pacientes (16.0%) presentaron al menos un pólipo CIMP+. Se observó un mayor riesgo de desarrollar lesiones avanzadas metacronas en los pacientes con pólipos CIMP+ (OR, 4.50; IC del 95%, 1.78–11.4; p = 0.002). Además, estos pacientes mostraron un período más corto hasta el desarrollo de lesiones avanzadas metacronas (33.8 meses vs. 50.1 meses; p < 0.001), incluso después de ajustar por el tamaño y número de pólipos (OR, 2.40; IC del 95%, 1.33–4.34). El análisis de CIMP mejoró la sensibilidad (de 57.0% a 70.9%), el valor predictivo negativo (de 71.1% a 77.3%) y la precisión general (de 49.8% a 52.0%) en la estimación del riesgo de lesiones avanzadas metacronas. Estos resultados destacan la utilidad de CIMP como un marcador para la vigilancia endoscópica. El segundo artículo evaluó el papel de un marcador molecular adicional, la mutación somática de KRAS, en los pólipos de pacientes con adenomas de alto riesgo, para predecir el riesgo de desarrollar adenomas avanzados o cáncer CCR durante la vigilancia a los 3 años. Se incluyeron prospectivamente un total de 518 pacientes. Estos pacientes presentaban adenomas de ≥10 mm, displasia de alto grado, componente velloso o ≥ 3 adenomas en la colonoscopia basal y se les programó una colonoscopia de vigilancia a los 3 años. Se realizó un análisis de la mutación en KRAS en 1189 pólipos obtenidos de estos pacientes. Durante la colonoscopia de vigilancia, se definieron lesiones avanzadas como adenomas con un tamaño ≥10 mm, displasia de alto grado o componente velloso, pólipos serrados de ≥10 mm o con displasia de alto grado, o CCR. Los resultados revelaron que 81 pacientes (15.6%) presentaban mutaciones en KRAS en al menos un pólipo. Aquellos pacientes con esta mutación mostraban con mayor frecuencia pólipos con histología velloso y un tamaño ≥20 mm. El análisis multivariante, ajustado por edad y sexo, identificó la edad (OR, 1.06; IC del 95%, 1.02-1.09; p<0.001), la presencia de ≥5 adenomas (OR, 3.92; IC del 95%, 1.96-7.82) y la mutación en KRAS (OR, 2.54; IC del 95%, 1.48-4.34; p<0.01) como factores asociados con el desarrollo de lesiones avanzadas durante la vigilancia. Estos resultados indican que en pacientes con adenomas de alto riesgo, la presencia de mutaciones somáticas en KRAS constituye un factor de riesgo independiente para el desarrollo de lesiones avanzadas en el seguimiento. El objetivo del tercer estudio fue investigar la asociación entre una adherencia adecuada a la dieta mediterránea (DM) y la presencia de múltiples pólipos en el colon. Se realizó un estudio piloto de casos y controles que incluyó muestras de 38 sujetos, compuestos por 23 casos con más de 10 adenomas o pólipos serrados. Se utilizó una versión validada en español del cuestionario MEDAS para evaluar dicha adherencia. Los resultados revelaron una mayor adherencia a la DM en los controles en comparación con los pacientes con múltiples pólipos (puntuación MEDAS: 8.6 ± 1.4 vs. 7.0 ± 1.6; p = 0.01). La adhesión óptima a la DM fue considerablemente mayor entre los individuos control en comparación con los casos (puntuación MEDAS >9: 46% vs. 13%; OR 0.17; IC del 95% 0.03–0.83). La falta de adhesión óptima a esta dieta se identifica como un factor de riesgo para el desarrollo de CCR originado en pólipos colorrectales. Estos hallazgos subrayan la influencia de factores ambientales en la patogénesis de este fenotipo. El último estudio es un artículo de revisión que aborda el concepto del síndrome de Lynch-like, así como los posibles mecanismos implicados en su desarrollo y los métodos para diferenciar de manera precisa entre casos esporádicos y hereditarios de esta entidad. Actualmente, hay una considerable cantidad de pacientes que presentan inestabilidad de microsatélites (IMS) o deficiencias en las proteínas del sistema reparador del ADN (MMR) sin una mutación germinal conocida en los genes MMR, una mutación en BRAF o hipermetilación de MLH1. Estos individuos no pueden ser clasificados como casos de síndrome de Lynch. Estudios previos de nuestro grupo mostraron que los familiares de primer grado de estos individuos tienen un riesgo de desarrollar CCR superior al de la población general, pero inferior a la de los familiares de pacientes con síndrome de Lynch. Por este motivo, se piensa que este grupo incluye tanto casos verdaderamente hereditarios como esporádicos. Este grupo se define como síndrome de Lynch-like. A pesar de que se han propuesto múltiples enfoques para distinguir entre casos hereditarios y esporádicos, todavía no existe un protocolo de prueba homogéneo ni un consenso sobre la clasificación adecuada de estos pacientes. Por lo tanto, el manejo del síndrome de Lynch-like y la prevención del cáncer en estas familias representan un desafío clínico significativo.