Papel de SDHD/CII mitocondrial en hígado, CT-1 en las adaptaciones metabólicas y búsqueda de biomarcadores metabólicos en la enfermedad hepática crónica

• Autores: David Carneros
• Directores de la Tesis: Matilde Bustos (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 228
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  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • En esta Tesis Doctoral organizada en tres capítulos nos hemos centrado en comprender: i) papel de CT-1 (cardiotrofina-1) en las distintas adaptaciones metabólicas, cuyas alteraciones derivan en el desarrollo de diversas enfermedades, como la obesidad o diabetes tipo II; ii) la reprogramación metabólica del hepatocito ante la ausencia de proteína mitocondrial, SDH (succinato deshidrogenasa), clave en la progresión de la enfermedad hepática basada en datos previos del laboratorio; iii) búsqueda de biomarcadores metabólicos que mejoren la capacidad predictiva de progresión de la enfermedad hepática crónica a HCC (carcinoma hepatocelular) frente al marcador usado en la clínica, AFP (?-fetoproteína). En el capítulo 1, analizamos el papel de CT-1 en las adaptaciones metabólicas, como el ayuno y situaciones del cambio de consumo de glucosa a lípidos. Para ello, utilizamos modelos in vitro e in vivo con ratones deficientes en CT-1. Nuestros resultados demostraron que Ct-1 es un gen metabólicamente regulado e inducido en hígado por lípidos, a través de PPAR? (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha). La expresión de Ct-1 en tejido adiposo blanco está mediada por PPAR? y PPAR? (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). CT-1 contribuye a la movilización de ácidos grasos libres a través de la regulación del metabolismo lipídico en respuesta al ayuno. En el capítulo 2, determinamos el papel del SDHD (subunidad D)/CII (complejo II) mitocondrial en el hepatocito a nivel bioquímico, morfológico y metabólico. Para ello, generamos un ratón con deleción específica en los hepatocitos de Sdhd desde el estadío embrionario. La generación de un animal viable de menor tamaño y con una supervivencia menor que los animales controles de su camada mostraron que la inhibición de SDH desencadena el cambio metabólico de un hígado sano, confirmando su papel clave en la homeostasis del hepatocito. La inhibición de SDH cambia a un metabolismo altamente glucolítico, acompañado por aumento de lipogénesis y en definitiva provocando una reprogramación metabólica que le permite sobrevivir. Estas observaciones en el contexto de la enfermedad hepáticas MASLD (enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica), cirrosis, lesiones pre-neoplásicas y HCC adquiere una relevancia patogénica significativa ya que podría contribuir al deterioro progresivo de la función hepática. En el capítulo 3, realizamos una metabolómica dirigida a metabolitos del ciclo de TCA (ácido tricarboxílico), aminoácidos, ácidos biliares, carnitinas y fosfolípidos en plasma de pacientes cirróticos que iban a ser sometidos a trasplante hepático con o sin presencia de HCC en estadíos tempranos, con el objetivo de buscar biomarcadores tempranos de la presencia de HCC en la enfermedad crónica hepática. Proponemos un panel compuesto por cinco metabolitos con una capacidad predictiva de detectar HCC con valores más altos de AUROC, mayor sensibilidad y precisión que los obtenidos con el marcador ampliamente usado en clínica, AFP. Además, el panel metabólico propuesto aporta conocimiento sobre la progresión de la enfermedad hepática crónica e inicio de tumorigenésis.