Efectos en el ciclo vigilia-sueño producidos por administración de histamina en regiones colinoceptivas del tegmento pontino: estudio experimental en el gato de laboratorio

• Autores: Cristina Bódalo Tejedor
• Directores de la Tesis: Isabel de Andrés Calle (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Fernando Reinoso Suárez (presid.), Angel Núñez Molina (secret.), Rafael del Río Villegas (voc.), Miguel Garzón García (voc.), José María Gaztelu Quijano (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina preventiva
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Antes de que se iniciara el estudio científico del sueño se creía que éste era un estado ¿pasivo¿, en el cual se interrumpía la actividad del organismo y su comunicación con el ambiente. Estas teorías pasivas del sueño derivaron de las antiguas hipótesis de Aristóteles, Platón y Galeno sobre el sueño y prevalecieron hasta principios del siglo XIX. A principios del siglo XX Pierón en una de las primeras aproximaciones al estudio del sueño lo describió como un comportamiento caracterizado por un estado de reposo durante el que no hay conciencia y se eleva el umbral de activación por estímulos sensoriales externos, siendo un estado reversible que cesa espontáneamente. Sugirió un relación entre ciertas sustancias químicas corporales y el estado del sueño (Ramos Platón 1996b).

    Hans Berger realizó en 1924 el primer registro encefalográfico en humanos. Esto permitió el registro de las señales eléctricas del encéfalo durante el sueño (Próspero García y Drucker Colín 1996). Asimismo, observó que existía una correspondencia entre las características del EEG y los niveles de conciencia. Caracterizó los patrones de actividad ¿ y ß y describió que durante la vigilia activa había un trazado del EEG con ondas rápidas y de pequeño voltaje (actividad ß.) mientras que, a medida que se profundizaba en el sueño el EEG se lentificaba. En 1929 y oponiéndose a las teorías pasivas, Von Ecónomo, en base a sus observaciones de las alteraciones del sueño manifestadas por los pacientes con encefalitis letárgica, así como del análisis del cerebro de estos enfermos tras su muerte, fué el primero en proponer que los sistemas que controlaban el estado de sueño y de vigilia se localizaban en distintas regiones del encéfalo. Dado que la hipersomnolencia se asociaba a lesiones del hipotálamo posterior y el insomnio era producido por lesiones en el hipotálamo anterior y el área preóptica, se postulaba la existencia de un centro promotor del sueño (Jones 2011; Ramos Platón 1996b ).

    A mediados de los años 30, Loomis estableció una correlación entre las etapas de vigilia y sueño en humanos y la actividad registrada en el EEG. Señaló que existían cuatro etapas desde la vigilia al sueño real. Una etapa A de vigilia con reposo donde se observaba un ritmo alfa. Un estado B1 de somnolencia donde se apreciaban ondas de bajo voltaje pero se perdía el ritmo alfa. Un estado B2 intermedio al sueño donde empezaban a aparecer ondas de bajo voltaje (ondas ¿) y un estado C, que él denominaba de ¿sueño real¿, donde se apreciaban husos de sueño y una cantidad moderada de ondas delta (Davis et al. 1937).

    Por esta época, Bremer realizó estudios de sueño en gatos seccionando a distintos niveles del tronco del encéfalo. Observó que en los animales en los que se había realizado una transección a nivel bulbo-espinal se presentaba un registro EEG propio del estado de vigilia. Sin embargo, si la transección se hacía a nivel mesencefálico, el animal presentaba un EEG característico de sueño. Bremer interpretó estos hechos considerando el sueño como un fenómeno pasivo, consecuencia de las desaferenciación cortical de los impulsos sensoriales que ascienden por el tronco del encéfalo (Bremer 1936).

    Estas teorías pasivas se vieron potenciadas durante los años 40 por los trabajos de Moruzzi y Magoun, quienes consiguieron revertir el estado de sueño y sus manifestaciones en el EEG, estimulando la formación reticular del tronco del encéfalo. En base a sus hallazgos estos autores, describieron el llamado sistema reticular ascendente de activación como sustrato anatómico a la vigilia, de forma que siguieron considerando al sueño como un fenómeno pasivo, como consecuencia de la cesación de la vigilia por inactivación del sistema reticular ascendente de activación (Moruzzi y Magoun 1949). No fue hasta unos años después cuando este mismo grupo descubrió que existía también a nivel bulbar un área que al ser estimulada eléctricamente daba lugar a la aparición de sueño. Esto indicaba que existían en el SNC regiones hipnogénicas donde el sueño se generaba y que éste era, por tanto, un fenómeno activamente promovido por el SNC. Años antes; al igual que Von Ecónomo, Nauta y Hess habían propuesto al prosencéfalo basal y al hipotálamo anterior como zonas de generación activa del sueño pero sus ideas habían sido relegadas por el auge de las teorías pasivas del sueño. En los años 50 por fin queda zanjada la polémica y se confirma que el sueño es un fenómeno activo con regiones encefálicas encargadas de generarlo aunque para la aparición del sueño se necesita también que exista un nivel bajo de actuación del sistema responsable de vigilia (De Andrés 1998).

    Eugene Aserinsky y Nathaniel Kleitman describen por primera vez en 1953 la existencia de una fase de sueño con movimientos oculares rápidos que se asocia a los ensueños y que se presenta a lo largo de la noche de una forma no azarosa sino con una ritmicidad. Describen, además, que durante esta fase del sueño la actividad cerebral es de baja amplitud y de frecuencia irregular y por tanto activada (Aserinsky y Kleitman 1953). Esta etapa de sueño pasa a ser llamada sueño REM (¿rapid eye movements¿) (Aserinsky 1965). Posteriormente fué descrito por Michel Jouvet en gatos denominándolo sueño paradójico. En el año 1968 Rechtschaffen y Kales designaron los criterios poligráficos que definen los estados del CVS en el hombre (Próspero García y Drucker Colín 1996). Estos criterios, con ciertas modificaciones introducidas muy recientemente (Iber et al. 2007) siguen siendo usados y dotaron de un standar universal para el análisis de los registros de sueño.

    Por tanto; como se ha ido demostrando a lo largo de las últimas décadas, el sueño es un estado o una conducta que difiere cualitativamente del estado de vigilia y que está íntimamente relacionado con ella (Ramos Platón 1996a). Es un fenómeno activo, necesario, periódico, variado y complejo. Por otro lado el ciclo vigilia-sueño (CVS) es un ciclo circadiano -próximo a las 24 horas- en el que se pueden distinguir bioeléctrica y comportalmente principalmente tres fases: vigilia, sueño no-REM (o sueño lento) y sueño REM (o sueño paradójico). Este ciclo esta sustentado en una extensa red neuronal en la que participa de forma directa o indirecta todo el SNC. Sin embargo, existen estructuras nerviosas necesarias para que se organicen cada una de las fases del ciclo que utilizan distintos neurotransmisores y que están estrechamente conectadas entre sí. Mediante complejos patrones de conexiones y en un ejercicio de excitación/inhibición se produce la alternancia de las fases del ciclo, siempre regidos por el dador de tiempo circadiano, el núcleo supraquiasmático, y modulados por las conexiones que reciben desde otras estructuras del SNC (Reinoso-Suárez 2005).

    La Vigilia En la vigilia de humanos se diferencian dos estados: el de vigilia activa y el de vigilia tranquila (De Andrés 1998). En la vigilia activa, mientras el individuo se muestra con los ojos abiertos, la actividad del EEG muestra ondas rápidas de bajo voltaje de la banda beta (por encima de 13 Hz). Se ha descrito, asimismo, que durante los momentos en el que se precisa atención o se esta ejecutando un procesamiento motor aparece una actividad rítmica gamma (de 30 a 60 Hz) en todas las áreas de la corteza cerebral (Reinoso-Suárez et al. 2011). En el electrooculograma (EOG), dependiendo del grado de exploración visual, aparecen algunos o muchos movimientos oculares rápidos y en el electromiograma (EMG) el grado de tono muscular es alto. En la vigilia tranquila, con ojos cerrados, la actividad del EEG presenta un patrón formado por una actividad mixta en la que destaca el ritmo alfa (8-13 Hz, 20-50 ¿V) en corteza occipital (De Andrés 1998; Reinoso-Suárez et al. 2011).

    Da paso al adormecimiento. En el EOG predominan los movimientos oculares lentos pendulares (Ramos Platón 1996a) o están ausentes (Reinoso-Suárez et al. 2011) y en el EMG el tono muscular va moderándose según aumenta el nivel de relajación (Ramos Platón 1996a).

    En el gato, que es la especie que se ha utilizado como modelo experimental en esta tesis también se divide la vigilia en dos estados. Un estado de vigilia 1 que se corresponde con el estado de vigilia activa y un estado de vigilia 2 también llamado somnolencia que se corresponde con el estado de vigila tranquila en el cual no se observa un ritmo alfa continuo en el EEG como en humanos sino un patrón intermitente con ondas de alto voltaje de la banda theta que constituyen los llamados ritmos de relajación (Ursin y Sterman 1981). Esto se mezcla con una actividad de fondo de bajo voltaje (podemos encontrar la descripción más detallada de las características poligráficas y posturales en esta especie en el apartado de materiales y métodos).

    Los estudios de Von Ecónomo indicando que lesiones del hipotálamo posterior producían un estado de hipersomnolencia señalaron la importancia de esta región en el mantenimiento del estado de vigilia. Además, Moruzzi y Magoun (1949) demostraron que los impulsos responsables de la vigilia procedían de la formación reticular del encéfalo que actúa sobre el tálamo y la corteza cerebral activando el EEG.

    El sistema reticular ascendente de activación que se prolonga hasta el hipotálamo posterior y lateral (Reinoso-Suárez 2005; Reinoso-Suárez et al. 2011) incluye las siguientes estructuras: 1.- Grupos serotoninérgicos del tronco del encéfalo. Situados dentro y fuera de los núcleos del rafe que proyectan sobre diencéfalo, telencéfalo y estructuras troncoencefálicas además de vías directas a corteza cerebral (Reinoso-Suárez 2005).

    Estas neuronas están muy activas en vigilia y su descarga está asociada a la actividad motora de la vigilia especialmente a la que presenta patrones rítmicos como la automoción. De hecho desde los núcleos del rafe bulbares existe una amplia inervación sobre las astas medial y dorsal de medula espinal. La serotonina puede inhibir estas neuronas a través de los receptores 5-HT1 o activarlas a través de los receptores 5-HT2 (Jones 2005).

    2.-Grupos noradrenérgicos del locus coeruleus. Estas neuronas descargan activamente en vigilia y presentan proyecciones ascendentes a prosencéfalo (entre las que se encuentran proyecciones directas a corteza cerebral) y descendentes a médula espinal (Reinoso-Suárez 2005). Ejercen diferentes efectos a través de sus distintos receptores. Por una parte a través de los receptores adrenérgicos ¿1 estas neuronas activan neuronas talámicas, hipotalámicas (promoviendo la activación cortical) y motoneuronas (promoviendo su actividad y por tanto el tono muscular en vigilia). Por otro lado a través de los receptores adrenérgicos ¿2 son capaces de inhibir a neuronas promotoras del sueño del telencéfalo basal y a neuronas colinérgicas promotoras del sueño REM (Jones 2005).

    3.-Grupos dopaminérgicos de la sustancia negra y el área tegmental ventral. Estas neuronas proyectan particularmente sobre el cuerpo estriado (desde sustancia negra) y a tálamo, corteza y neuronas colinérgicas del telencéfalo basal (desde el area tegmental ventral) (Reinoso-Suárez 2005; Reinoso-Suárez et al. 2011). Actúan a través de los receptores D1 y D2 y parecen estar involucradas en el comportamiento de vigilia más que en la activación cortical. Aunque hay controversia al respecto parece la actividad de las células dopaminérgicas no solo está relacionada con la vigilia sino también con el sueño REM y debido al importante papel de la dopamina en el sistema límbico se considera que podrían mediar en los aspectos emotivos de los estados de ensoñación y vigilia (Jones 2005).

    3.-Grupos colinérgicos de los núcleos tegmentopedunculopontino (PPT) y laterodorsal (Ldt) y del complejo del locus cerúleus (Lc) (Reinoso-Suárez 2005).

    Aunque en un principio se propuso a la acetilcolina como el principal neurotransmisor del sistema reticular ascendente de activación, estudios más tardíos demostraron que las neuronas colinérgicas quedaban restringidas a unas pocas zonas dentro del tronco encefálico. Estas neuronas son activas en vigilia y en sueño REM y descargan en asociación con una actividad rápida del EEG (Jones 2005). Tienen proyecciones principalmente ascendentes a tálamo y activan sistemas específicos e inespecíficos de proyección talamocorticales, aunque también proyectan por la vía ventral extratálamica a hipotálamo posterior (Reinoso-Suárez et al. 2011). Otro importante grupo colinérgico se extiende desde el mesencéfalo basal en lo que originalmente se llamaba el núcleo basal magnocelular de Meynert en primates.

    Estas células proveen de una rica inervación colinérgica a hipocampo y corteza y su activación parece asociada a la actividad rápida de la corteza cerebral, particularmente en el rango gamma (30-60 Hz) y negativamente correlacionada con la gamma delta característica del sueño lento (Jones 2005; Reinoso-Suárez et al.

    2011).

    inhibir a neuronas promotoras del sueño del telencéfalo basal y a neuronas colinérgicas promotoras del sueño REM (Jones 2005).

    3.-Grupos dopaminérgicos de la sustancia negra y el área tegmental ventral. Estas neuronas proyectan particularmente sobre el cuerpo estriado (desde sustancia negra) y a tálamo, corteza y neuronas colinérgicas del telencéfalo basal (desde el area tegmental ventral) (Reinoso-Suárez 2005; Reinoso-Suárez et al. 2011). Actúan a través de los receptores D1 y D2 y parecen estar involucradas en el comportamiento de vigilia más que en la activación cortical. Aunque hay controversia al respecto parece la actividad de las células dopaminérgicas no solo está relacionada con la vigilia sino también con el sueño REM y debido al importante papel de la dopamina en el sistema límbico se considera que podrían mediar en los aspectos emotivos de los estados de ensoñación y vigilia (Jones 2005).

    3.-Grupos colinérgicos de los núcleos tegmentopedunculopontino (PPT) y laterodorsal (Ldt) y del complejo del locus cerúleus (Lc) (Reinoso-Suárez 2005).

    Aunque en un principio se propuso a la acetilcolina como el principal neurotransmisor del sistema reticular ascendente de activación, estudios más tardíos demostraron que las neuronas colinérgicas quedaban restringidas a unas pocas zonas dentro del tronco encefálico. Estas neuronas son activas en vigilia y en sueño REM y descargan en asociación con una actividad rápida del EEG (Jones 2005). Tienen proyecciones principalmente ascendentes a tálamo y activan sistemas específicos e inespecíficos de proyección talamocorticales, aunque también proyectan por la vía ventral extratálamica a hipotálamo posterior (Reinoso-Suárez et al. 2011). Otro importante grupo colinérgico se extiende desde el mesencéfalo basal en lo que originalmente se llamaba el núcleo basal magnocelular de Meynert en primates.

    Estas células proveen de una rica inervación colinérgica a hipocampo y corteza y su activación parece asociada a la actividad rápida de la corteza cerebral, particularmente en el rango gamma (30-60 Hz) y negativamente correlacionada con la gamma delta característica del sueño lento (Jones 2005; Reinoso-Suárez et al.

    2011).

    inhibir a neuronas promotoras del sueño del telencéfalo basal y a neuronas colinérgicas promotoras del sueño REM (Jones 2005).

    3.-Grupos dopaminérgicos de la sustancia negra y el área tegmental ventral. Estas neuronas proyectan particularmente sobre el cuerpo estriado (desde sustancia negra) y a tálamo, corteza y neuronas colinérgicas del telencéfalo basal (desde el area tegmental ventral) (Reinoso-Suárez 2005; Reinoso-Suárez et al. 2011). Actúan a través de los receptores D1 y D2 y parecen estar involucradas en el comportamiento de vigilia más que en la activación cortical. Aunque hay controversia al respecto parece la actividad de las células dopaminérgicas no solo está relacionada con la vigilia sino también con el sueño REM y debido al importante papel de la dopamina en el sistema límbico se considera que podrían mediar en los aspectos emotivos de los estados de ensoñación y vigilia (Jones 2005).

    3.-Grupos colinérgicos de los núcleos tegmentopedunculopontino (PPT) y laterodorsal (Ldt) y del complejo del locus cerúleus (Lc) (Reinoso-Suárez 2005).

    Aunque en un principio se propuso a la acetilcolina como el principal neurotransmisor del sistema reticular ascendente de activación, estudios más tardíos demostraron que las neuronas colinérgicas quedaban restringidas a unas pocas zonas dentro del tronco encefálico. Estas neuronas son activas en vigilia y en sueño REM y descargan en asociación con una actividad rápida del EEG (Jones 2005). Tienen proyecciones principalmente ascendentes a tálamo y activan sistemas específicos e inespecíficos de proyección talamocorticales, aunque también proyectan por la vía ventral extratálamica a hipotálamo posterior (Reinoso-Suárez et al. 2011). Otro importante grupo colinérgico se extiende desde el mesencéfalo basal en lo que originalmente se llamaba el núcleo basal magnocelular de Meynert en primates.

    Estas células proveen de una rica inervación colinérgica a hipocampo y corteza y su activación parece asociada a la actividad rápida de la corteza cerebral, particularmente en el rango gamma (30-60 Hz) y negativamente correlacionada con la gamma delta característica del sueño lento (Jones 2005; Reinoso-Suárez et al.

    2011).