Reprogramación parcial como estrategia frente al envejecimiento, el cáncer y la obesidad
- Autores: Víctor Núñez Quintela
- Directores de la Tesis: Manuel Collado Rodríguez (dir. tes.), Anxo Vidal Figueroa (tut. tes.)
- Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Serrano Marugán (presid.), Diana Guallar Artal (secret.), Gabriela Grisel Desdín Micó (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina Molecular por la Universidad de Santiago de Compostela
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: MINERVA
- Resumen
La reprogramación celular es un proceso de desdiferenciación celular que permite que una célula somática, mediante cambios epigenéticos, se convierta en una célula madre pluripotente inducida (iPSC). Este proceso es posible llevarlo a cabo promoviendo la expresión ectópica prolongada de 4 factores de transcripción: Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc (OSKM). Sin embargo, la expresión corta o intermitente de OSKM (reprogramación parcial) permite que cambien ciertas características de las células sin llegar a perder su identidad, adquiriendo un fenotipo propio de células más jóvenes. Por ello, en los últimos años la reprogramación parcial ha surgido como un enfoque prometedor para tratar distintas patologías asociadas con la edad.
La senescencia es un estado de parada estable en el ciclo celular que se desencadena como respuesta al daño y contribuye al proceso de envejecimiento. Hemos observado cómo la expresión de OSKM en células senescentes reduce significativamente ciertos marcadores de senescencia, restaura la función mitocondrial y disminuye el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Además, la reducción del SASP ha demostrado tener implicaciones funcionales tanto in vitro como in vivo. Asimismo, el tratamiento con 2 compuestos químicos (RepSox y TCP), reproduce el efecto observado de la expresión de OSKM sobre el fenotipo senescente.
Por otra parte, la progresión tumoral es favorecida en organismos envejecidos por el ambiente proinflamatorio, la menor respuesta inmunitaria y la acumulación de daño en el ADN. La reprogramación parcial mediada por OSKM, al rejuvenecer los tejidos de los organismos viejos, reduce el crecimiento tumoral en el pulmón y en la mama de ratones envejecidos.
Por último, dado que la obesidad también es una patología asociada al envejecimiento, estudiamos el efecto de la reprogramación parcial en organismos obesos. Nuestros resultados demostraron cómo la expresión cíclica de OSKM mejora el perfil glucémico y lipídico, así como la composición corporal de los ratones, reduciendo la acumulación lipídica y disminuyendo el ambiente proinflamatorio del tejido adiposo de los ratones obesos.
En resumen, la reprogramación parcial mediante la expresión corta de OSKM ofrece un enfoque prometedor para abordar diversas patologías relacionadas con el envejecimiento, dado que actúa como senomórfico, modifica los tejidos envejecidos haciéndolos menos propensos a la progresión tumoral, y mejora distintos parámetros de la obesidad.
