Desarrollo y validación de fármacos duales: una aproximación innovadora en la inmunoterapia del cáncer

• Autores: Darío Miranda Pastoriza
• Directores de la Tesis: María Rita Paleo Pillado (dir. tes.), Eddy Sotelo Pérez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Freire-Garabal Núñez (presid.), Angela Stefanachi (secret.), Generosa Gómez Pacios (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación y Desarrollo de Medicamentos por la Universidad de Santiago de Compostela
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: MINERVA
• Resumen

  • El cáncer sigue siendo un problema de salud global que demanda una solución terapéutica temprana, efectiva y personalizada. Los fármacos que actúan a nivel del sistema inmunitario, especialmente el uso de anticuerpos monoclonales, permiten estimular el sistema inmunitario y eliminar de forma efectiva los tumores. Los inconvenientes de los fármacos inmunoterápicos de origen biológico han estimulado el desarrollo de moléculas pequeñas capaces de estimular el sistema inmunitario, reactivándolo mediante el bloqueo los denominados checkpoints. El receptor A2B de adenosina es uno de esos checkpoints inmunitarios, y su modulación permitiría desarrollar nuevos fármacos con acción sinérgica para el tratamiento del cáncer. La dificultad de desarrollar nuevos tratamientos ha impulsado el desarrollo de fármacos duales (multi-diana), capaces de actuar simultáneamente sobre dos o más dianas clave para el tumor. Esta tesis doctoral se centra en el desarrollo de nuevos quimioterápicos duales capaces de actuar selectivamente sobre al menos dos dianas terapéuticas. A partir de la estructura de diversos antagonistas del receptor A2B, se han diseñado, sintetizado y evaluado nuevos fármacos duales que combinan el farmacóforo A2B con inhibidores de dos dianas claves en el cáncer: HDAC6 y PARP1. Los resultados se traducen en la obtención de una amplia quimioteca de ligandos duales A2B-HDAC6, así como ligandos multi-diana A2A-A2B-HDAC6. Además, se ha seleccionado un compuesto dual A2B-HDAC6 para ensayos citotóxicos preliminares en líneas celulares tumorales y sanas. Este compuesto ha demostrado una eficacia superior frente a antagonistas A2B potentes y fármacos duales A2A-A2B, sin evidenciar efectos citotóxicos en células sanas.