Resumen de Sinergia NPY1R-TRKB inducida por ketamina: Neurogénesis y modulación afectivo-cognitiva en el hipocampo ventral y dorsal
Los trastornos depresivos resistentes al tratamiento y el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento y la neurodegeneración carecen de terapias eficaces y seguras. A partir de la acción antidepresiva ultrarrápida de la ketamina (antagonista NMDA) y del papel trófico-emocional del sistema neuropéptido Y/receptor Y1 (NPYNPY1R), esta tesis plantea que la coactivación simultánea de NPY1R y del receptor tirosina-quinasa TrkB de BDNF desencadena sinergias terapéuticas superiores a cada fármaco por separado.
En ratas Sprague-Dawley (200250 g) se administraron: el agonista NPY1R [Leu³¹-Pro³]NPY por vía intraventricular o intranasal, ketamina (10 mg·kg¹ i.p.), y los antagonistas BIBP3226 (NPY1R) y ANA-12 (TrkB). El efecto afectivo se evaluó con la Forced Swim Test (FST) y el cognitivo con la tarea objeto-en-su-lugar. A nivel tisular se cuantificaron complejos NPY1RTrkB (ensayo PLA), proliferación celular (BrdU en hipocampo ventral; PCNA en dorsal) con doble fenotipado (DCX/GFAP) y la expresión de BDNF.
La combinación intranasal [Leu³¹-Pro³]NPY + ketamina redujo drásticamente la inmovilidad e incrementó el nado en la FST, superando a cada tratamiento aislado. De forma paralela, aumentaron los complejos NPY1RTrkB, la proliferación de neuroblastos BrdU/DCX y la densidad de células BDNF-IR en la subgranular ventral; todo ello dependiente de TrkB. En hipocampo dorsal, la misma combinación mejoró el índice de discriminación objeto-en-su-lugar, elevó los complejos NPY1RTrkB, la proliferación PCNA/DCX y la expresión de BDNF; los antagonistas abolieron todos los efectos.
Estos hallazgos demuestran un mecanismo unificado en el que la coactivación NPY1RTrkB potencia la neuroplasticidad dependiente de BDNF, originando un efecto antidepresivo rápido y una mejora de la memoria espacial con dosis bajas de ketamina. La vía intranasal, al sortear la barrera hematoencefálica, refuerza la viabilidad traslacional. Se propone así la diana heterorreceptor NPY1RTrkB como estrategia innovadora para el tratamiento simultáneo de depresión resistente y déficit cognitivo, con potencial aplicación en enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neuropsiquiátricos.
