Descifrando la heterogeneidad en cáncer de mama HER2-positivo: análisis integrativo de datos ómicos y clínicos.

• Autores: Ana Godoy Ortiz
• Directores de la Tesis: Alfonso Sánchez Muñoz (dir. tes.), Emilio Alba (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Málaga ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Federico Rojo (presid.), Bella Pajares Hachero (secret.), Juan Rafael Haba Rodríguez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina, Investigación Traslacional, y Nuevas Tecnologías en Salud por la Universidad de Málaga
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  RIUMA 
• Resumen

  • El cáncer de mama HER2-positivo representa un subtipo clínico y biológico relevante, caracterizado por la sobreexpresión de la proteína HER2 o la amplificación del gen ERBB2. A pesar de los avances terapéuticos y diagnósticos, este subtipo muestra una considerable heterogeneidad biológica y clínica, lo que plantea desafíos en cuanto a la predicción de la respuesta al tratamiento y el pronóstico. La presente tesis doctoral surge de la necesidad de redefinir esta entidad desde una perspectiva molecular más precisa, que permita una mejor estratificación pronóstica y terapéutica. La hipótesis de trabajo plantea que, dentro del grupo de tumores HER2-positivos, existe una diversidad biológica no identificada por las técnicas convencionales, que puede ser caracterizada mediante un abordaje multiómico. Para ello, se analizó una cohorte ambispectiva de 79 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo precoz, a partir de muestras tumorales pretratamiento y con datos clínicos completos. Se aplicaron técnicas de secuenciación masiva, tanto de expresión génica (RNA-Seq) como de ADN (panel de genes específicos), complementadas con análisis bioinformáticos para clasificación de subtipo intrísecos moleculares, análisis de vías moleculares, y alteraciones genómicas estructurales. El análisis transcriptómico reveló que el 58% de los tumores presentaban un subtipo molecular HER2-enriched (HER2E), con diferencias significativas respecto a los tumores no HER2E en la expresión de genes clave (29 genes), especialmente aquellos implicados en las vías MAPK y PI3K-Akt. A nivel genómico, no se observaron diferencias sustanciales en mutaciones ni alteraciones estructurales, salvo una mayor ganancia de copias de ERBB2 en los tumores HER2E. Un hallazgo relevante fue la identificación de un subgrupo "HER2E no agrupado", con expresión génica heterogénea, enriquecimiento en señalización estrogénica y ganancia de copias de FGFR1, FGFR2 y RAD51, características más próximas al subtipo luminal, lo que sugiere una biología distinta dentro del grupo HER2E que podría estar vinculado a mecanismos de resistencia terapéutica. Desde el punto de vista clínico, se analizó la asociación de los perfiles moleculares con la respuesta patológica completa (pCR) tras tratamiento neoadyuvante, identificando la sobreexpresión del gen INHBB en tumores con subtipo HER2E como potencial marcador asociado a la respuesta.No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en supervivencia global ni libre de enfermedad, probablemente debido al tamaño limitado de la cohorte. En conclusión, esta tesis propone una redefinición molecular del cáncer de mama HER2-positivo que va más allá de la clasificación convencional, destacando la utilidad del perfil multiómico en la caracterización biológica y terapéutica de estos tumores. Los resultados aportan una base para el diseño de ensayos clínicos más precisos y estrategias personalizadas de tratamiento.