La subunidad B no tóxica de la toxina del cólera es un adyuvante Th1/Th17 que induce migración a piel en un modelo de infección en piel

• Autores: Laura Antonio Herrera
• Directores de la Tesis: Laura C. Bonifaz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Nacional Autónoma de México ( México ) en 2018
• Idioma: español
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  • Tesis en acceso abierto en:  ru.dgb.unam.mx  tesiunamdocumentos.dgb.unam.mx (pdf) 
• Resumen

  • Los linfocitos T CD4+ participan de manera determinante en el desarrollo de respuestas protectoras contra enfermedades como SIDA, leishmaniasis, tuberculosis, influenza y contra algunos tipos de cancer. Por lo que su activacion y diferenciacion es un objetivo importante en el desarrollo de nuevas vacunas. El direccionamiento de antígenos (Ags) a células dendríticas (DCs), en conjunto con adyuvantes fuertes, es una de las estrategias mas prometedoras para la generacion de respuestas protectoras mediadas por linfocitos T CD4+.

    La administración en piel de anticuerpos anti-DEC205 conjugados a Ags induce la activación eficiente de linfocitos T CD4+. En combinacion con adyuvantes fuertes como poly I:C, CpG, LPS o flagelina, promueve la diferenciacion de linfocitos T funcionales, los cuales pueden mediar respuestas protectoras de larga vida contra infecciones y tumores. Sin embargo, estos adyuvantes poseen un alto grado de toxicidad, mientras que derivados sintéticos de menor toxicidad resultan menos eficientes. Por lo tanto, la vacunación via direccionamiento de Ags a DCs requiere todavía de la identificación de adyuvantes fuertes con potencial uso en humanos.

    La subunidad B no toxica de la toxina del colera (CTB) es un adyuvante que puede ser utilizado de manera segura en humanos y cuyo uso experimental, en conjunto con antigenos derivados de patógenos, puede inducir inmunidad protectora de larga duración. Sin embargo, si CTB es capaz de inducir la activación de DCs, así como la diferenciación de linfocitos T CD4+ funcionales, es aún un tema controversial.

    El objetivo de este estudio fue determinar si CTB puede actuar como un adyuvante para Ags direccionados a DCs o "solubles" (no direccionados a DCs por anticuerpos) cuando son administrados por la via intradérmica (i.d.). En primer lugar, observamos que CTB puede inducir la activación de DCs de la piel y de los ganglios linfaticos de drenaje de la piel (SDLN). Asimismo, su coadministracion con un Ag conjugado al anticuerpo anti-DEC205, e inclusive con el Ag soluble, indujo la expansion de linfocitos T CD4+ y su migración al sitio de inoculación. Sin embargo, la respuesta de linfocitos T fue notoriamente diferente en funcion del Ag. Utilizado en combinacion con un Ag soluble, CTB promovió una respuesta local de larga vida predominantemente tipo Th1, asi como de linfocitos T de memoria efectora (EM) y de memoria central (CM). Mientras que la coadministracion de CTB con un Ag direccionado a DCs, promovió una respuesta local y sistémica caracterizada por linfocitos T CD4+ Th1/Th17, polifuncionales, así como de linfocitos T EM, T CM y residentes de tejido de memoria (T RM). Por otro lado, la inmunizacion con el Ag soluble promovio inmunidad local en la piel, mientras que el direccionamiento de Ags a DCs en conjunto con CTB promovio proteccion local y sistemica contra el desarrollo de melanoma y contra la infeccion por rotavirus murino. De manera interesante, CTB actuo tambien como un adyuvante para Ags derivados de un patogeno poco inmunogenico que penetra por la piel, el cual es capturado preferentemente por DCs de la epidermis, induciendo una respuesta de linfocitos Th1/Th17 de larga vida y protectora contra la infeccion en piel y la diseminacion sistémica de la enfermedad.

    Nuestros hallazgos indican que CTB puede ser utilizada como un adyuvante para Ags direccionados a DCs y solubles. Es de notar que, su administracion con Ags direccionados a DCs induce respuestas inmunes locales y sistémicas mas potentes, las cuales se caracterizan por linfocitos Th1/Th17 y por linfocitos T RM CD4+ y la induccion de inmunidad protectora contra la infeccion por rotavirus y melanoma.