Síntesis y mercado de análogos de tetrodotoxina

• Autores: Nuria Tabarés Cantero
• Directores de la Tesis: Pedro Noheda (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Tomás Torres Cebada (presid.), Nuria E. Campillo (secret.), Antonio Rafael Díaz García (voc.), Juan Mulet Meliá (voc.), Alfonso Rivera Sagredo (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • ANTECEDENTES DE LA CUESTIÓN Y OBJETIVOS PROPUESTOS La Tetrodotoxina es una sustancia natural de elevada complejidad estructural y de gran interés por su actividad biológica. Es considerada el analgésico que en el futuro sustituirá a la morfina, al ser unas dos mil veces más potente. Hasta la fecha, no se han desarrollado estudios que permitan encuadrar a la Tetrodotoxina en sus diferentes potenciales mercados. Los objetivos de la presente Tesis son dos, por un lado, realizar propuestas de los futuros mercados de la Tetrodotoxina y por otro, desarrollar esquemas sintéticos que permitan sustituir las fuentes naturales que en la actualidad se emplean. El esquema retrosintético planteado en la presente Tesis se muestra a continuación.

    Clave: R = CO2Me DESARROLLO DEL TRABAJO Y METODOLOGÍA En primer lugar se realizará un estudio de mercado, encuadrando la Tetrodotoxina tanto en el mercado de la salud como en el mercado de la seguridad y la defensa.

    En segundo lugar se llevará a cabo la síntesis total de los análogos de Tetrodotoxina, compuestos 2-5 del esquema retrosintético.

    Ya que el objetivo práctico sintético de la Memoria consiste en la preparación de análogos sintéticos del core de la tetrodotoxina, el desarrollo del Esquemas I lleva implícito el detallado plan de trabajo sintético que consiste en la preparación concatenada de cada uno de los compuestos indicados en el orden señalado en dicho esquema.

    La síntesis de todos los análogos que conllevan el core de rac-TTX se realizará a partir de la ciclohexenona 6, cuyo esqueleto carbonado es precursor de ocho (C-4a, C-5, C-6, C-7, C-8, C-8a, C-9 y C-10) de los once carbonos presentes en rac-TTX y con las posiciones C-7(S*) y C-8(S*) oxigenadas en anti al nitrógeno N-1, tal como se encuentran en rac-TTX.

    La preparación del nitroalcohol 2, del alqueniléster 3 y del ¿-cetoéster 4, se llevará a cabo mediante el desarrollo de la ruta sintética A. Por su parte, para la preparación del aminoalcohol 5, se llevara a cabo mediante el desarrollo de la ruta sintética B.

    Ruta A: Incorpora inicialmente el carbono C-11 y después el carbono C-4 (ruta A, Esquema I).

    A partir de las ciclohexenona 6, se introducirán de forma estereocontrolada, el carbono convenientemente oxigenado C-11 y el grupo hidroxilo de C-6(R*), mediante una secuencia que implica una reacción de Wittig, dihidroxilación regioselectiva del dieno resultante y posterior protección del alcohol primario. El benzoato 7a presenta, por su parte nueve (C-4a, C-5, C-6, C-7, C-8, C-8a, C-9, C-10 y C-11) de los once carbonos de rac-TTX.

    La preparación del cianobenciliden acetal 8 se realizará mediante una secuencia que implica dos etapas: i) epoxidación diastereoselectiva del benzoato 7a y ii) apertura intramolecular regioselectiva del epóxido. De esta manera, se consigue la introducción regioselectiva de un grupo hidroxilo en C-4a y el control configuracional del grupo hidroxilo en C-5(S*). La posterior transformación del grupo hidroxilo en C-4a a cetona, abre dos caminos para la incorporación del futuro carbono C-4 de la rac-TTX (rac-1).

    Subruta A1: Implica una reacción nitroaldólica sobre la mencionada cetona, que conduce a la directa formación del análogo de la tetrodotoxina, el nitroalcohol 2.

    Subruta A2: Implica una reacción de Wittig sobre la mencionada cetona, para conducir directamente a la formación del análogo de la tetrodotoxina, el alqueniléster 3 o por la posterior secuencia de dihidroxilación y oxidación del correspondiente alcohol secundario al ¿-cetoéster 4.

    Los compuestos 2, 3 y 4 poseen un esqueleto carbonado que coincide en diez (C-4, C-4a, C-5, C-6, C-7, C-8, C-8a, C-9, C-10 y C-11) de los once carbonos presentes en la TTX y contienen, con la disposición estereoquímica adecuada, la funcionalidad propia de ésta.

    Ruta B: Incorporación del carbono C-4 y posterior introducción del carbono C-11 (ruta B, Esquema I).

    La incorporación temprana del carbono C-4 se llevará a cabo a partir de la ciclohexenona 6, mediante la adición (A1,4) de cianuro para dar lugar a la ciano-ß-lactama 9.

    El cianodimetilacetal 10, que presenta las futuras posiciones C-6 y C-11 de la TTX convenientemente oxigenadas y protegidas como su dimetilacetal derivado, se preparará a partir de la ciano-ß-lactama 9 mediante una secuencia que implica: i) reacción de Wittig y ii) dihidroxilación regio- y diastereoselectiva del dieno resultante y posterior formación del correspondiente acetal.

    La apertura reductora de la función ß-lactama del cianodimetilacetal 10 dará lugar al correspondiente aldehído, cuya posterior reducción conducirá al cianoaminoalcohol 5, que posee un esqueleto carbonado que contiene diez (C-4, C-4a, C-5, C-6, C-7, C-8, C-8a, C-9, C-10, C-11) de los once carbonos presentes en la TTX.

    APORTACIONES DE CARÁCTER GENÉRICO O EXPERIMENTAL Se ha desarrollado un estudio de mercado para la Tetrodotoxina teniendo en cuenta sus peculiaridades estructurales y sobre todo el hecho de hasta recientemente, ha sido una sustancia de lista 1.

    Además, se han desarrollado tres rutas sintéticas eficientes y eficaces para la preparación de análogos de Tetrodotoxina. Para ello, se han utilizado técnicas actuales de metodología sintética y técnicas espectroscópicas. Se ha realizado un esfuerzo en la caracterización estructural de los intermedios sintetizados empleando fundamentalmente tanto las siguientes técnicas espectroscópicas, como las siguientes espectrométricas: 1H-RMN, 13C-RMN, HSQC, COSY, HMBC, NOESY, LRMS (API-ES+), HRMS (ESI+).