Alcaloides del tipo ibogano en cuatro especies mexicanas de Tabernaemontana (Apocynaceae): su trascendencia quimiotaxonómica, etnobotánica, farmacológica y producción in vivo e in vitro

• Autores: Felix Krengel
• Directores de la Tesis: Ricardo Reyes Chilpa (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Nacional Autónoma de México ( México ) en 2020
• Idioma: español
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: ru.dgb.unam.mx
• Resumen
  • español

    Mexico es uno de los paises con mayor numero de especies de Tabernaemontana L.

    (Apocynaceae), varias endemicas. El genero biosintetiza una amplia gama de alcaloides indolicos monoterpenoides (MIAs, por sus siglas en ingles), especialmente del tipo ibogano, algunos de los cuales presentan propiedades antiadictivas contra varias drogas de abuso. La presente tesis recopila una serie de publicaciones realizadas durante el programa doctoral del autor, donde se reporta el desarrollo y la optimizacion de un protocolo simple y eficiente para el analisis cualitativo y cuantitativo de los perfiles alcaloideos de plantas productoras de alcaloides del tipo ibogano. El procedimiento se apoya en la microextraccion de pequenas cantidades de material vegetal con metanol bajo sonicacion por periodos cortos. Los extractos obtenidos se analizan mediante cromatografia de gases acoplada a espectrometria de masas (GC-MS), y los datos cuantitativos resultantes pueden ser sometidos a analisis multivariante para la conveniente visualizacion de las similitudes y diferencias entre los contenidos alcaloideos de distintas especies y/o grupos experimentales. La comparacion fitoquímica de las especies mexicanas Tabernaemontana alba, T. amygdalifolia, T. arborea y T. donnell-smithii con las tambien apocinaceas Tabernanthe iboga y Voacanga africana, las fuentes naturales principales para la producción comercial del alcaloide antiadictivo ibogaína, confirmo la cercana relación quimiotaxonómica entre los tres géneros. Este hecho revelo por un lado el gran potencial de las primeras cuatro especies como fuentes alternativas de ibogaina y los compuestos estructuralmente relacionados coronaridina, ibogamina y voacangina. Por otro lado, a diferencia de las especies de Africa Central que se emplean en ritos como enteogenos, para las especies mexicanas no se encontraron evidencias documentales de ese tipo de aplicaciones etnobiologicas. Esto probablemente se debe a razones socioculturales e historicos, mas que fitoquimicos. Ademas, se determino la actividad contra Mycobacterium tuberculosis y la citotoxicidad en celulas Vero de extractos alcaloideos de T. alba y T. arborea, en comparacion con los compuestos puros ibogaína, voacangina y voacamina. Los resultados obtenidos apoyan los principales usos del genero en la medicina tradicional mexicana. Se comprobo por primera vez que la coronaridina y la voacangina se pueden convertir en ibogamina e ibogaina, respectivamente, mediante su desmetoxicarbonilacion directa en los extractos metanolicos crudos y en un solo paso.

    Finalmente, se revisaron las tecnicas biotecnologicas y de cultivo in vitro utiles para establecer la produccion sustentable y competitiva de alcaloides del tipo ibogano utilizando especies apocinaceas, con particular enfasis en la ruta biosintetica de dichos compuestos.

  • English

    Mexico is one of the countries with the highest number of Tabernaemontana L.

    (Apocynaceae) species, several of them being endemic. The genus biosynthesizes a wide range of monoterpenoid indole alkaloids (MIAs), especially of the ibogan type, some of which exhibit antiaddictive properties against various drugs of abuse. As a result of the author's doctoral project, this thesis compiles a series of publications that report the development and optimization of a simple and efficient protocol for the qualitative and quantitative analysis of the alkaloid profiles of ibogan type alkaloid-producing plants. The procedure relies on the microextraction of small amounts of plant material with methanol under sonication for short periods of time. The extracts obtained are analyzed by gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS), and the resulting quantitative data can be subjected to multivariate analysis for the convenient visualization of the similarities and differences between the alkaloid contents of different species and/or experimental groups. The phytochemical comparison of the Mexican species Tabernaemontana alba, T. amygdalifolia, T. arborea, and T. donnell-smithii with the also apocynaceous African plants Tabernanthe iboga and Voacanga africana, the main natural sources for commercial production of the antiadictive alkaloid ibogaine, confirmed the close chemotaxonomic relationship between the three genera. This fact revealed the first four species' great potential as alternative sources of ibogaine and the structurally related compounds coronaridine, ibogamine, and voacangine.

    Moreover, it also suggested that sociocultural and historical factors are better suited than phytochemical reasons to explain why only the Central African but not the Mexican species could be associated with ritualistic entheogenic uses. Tabernaemontana alba and T. arborea alkaloid extracts, as well as the pure compounds ibogaine, voacangine, and voacamine, were then evaluated for their activity against Mycobacterium tuberculosis and cytotoxicity on Vero cell lines. The results support the main applications of the genus in Mexican traditional medicine. It was shown for the first time that coronaridine and voacangine can be converted into ibogamine and ibogaine, respectively, by a single-step demethoxycarbonylation process applied directly to the crude methanolic extracts. Finally, biotechnological and in vitro culture techniques that may prove useful in establishing sustainable and competitive production of ibogan type alkaloids from Apocynaceae species were reviewed, with particular emphasis on the biosynthetic pathway of these compounds.