Acciones de agonistas dopaminérgicos de uso clínico sobre el microcircuito estriatal parkinsoniano

• Autores: Esther Lara González
• Directores de la Tesis: José Bargas Díaz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Nacional Autónoma de México ( México ) en 2020
• Idioma: español
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: ru.dgb.unam.mx
• Resumen
  • español

    La enfermedad de Parkinson, patología neurodegenerativa provocada por la pérdida de las terminales dopaminérgicas en los ganglios basales, de forma importante en el estriado. La L-DOPA, fármaco de elección para el tratamiento de estaenfermedad,alivia muchos signos motores.El uso prolongado de esta molécula precursora de dopamina causa discapacidades motoras ademásno actúa sobre condiciones comórbidas como la depresión. Esas deficiencias han llevado a la búsqueda de otros fármacos agonistas de los receptores dopaminérgicos, que puedan sustituir o disminuir la dosis de L-DOPA.Previamente, usando la técnica de imagenología de calcio hemos podido seguir simultáneamente docenas de neuronas estriatales en rebanadas de cerebro, caracterizando la actividad neuronal espontánea y la activada por una entrada excitatoriaenun microcircuito estriatalcontroly enun modelo murino de la enfermedad de Parkinson. En condición control,sin estímulos o en reposo,el estriado muestra escasa actividad. Sin embargo, después de una estimulación corticaladecuada,la actividad neuronal del estriadoestimulado o activo,revela secuencias de grupos neuronales con actividad correlacionada que se alternan dichaactividad formando en ocasiones ciclos cerrados o reverberaciones. En contraste,el microcircuito estriatal privado de dopamina, omodelo parkinsoniano, exhibe un alto grado de actividadespontáneapero laalternanciaentre los ensambles neuronales esta disminuida debido a la formación de un ensamble altamente recurrenteque se apropia del circuito. De manera interesante, en el tejido privado de dopamina, un estímulo cortical alivia de manera temporal lossignos parkinsonianosdisolviendo el ensamble recurrente y restableciendo la secuencianormal. Esteefecto terapéutico se mantiene si al estímulo cortical se le agrega L-DOPA. Con estos antecedentes comparamos la acción de algunos agonistas dopaminérgicos usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y los comparamos con el efecto terapéutico de la L-DOPA. Usamos como bioensayola dinámica del microcircuito estriatal parkinsoniano sin estimular o después de ser estimuladodesde la corteza.Los agonistas de la clase D2 reducen mejor la actividad espontánea excesiva del microcircuito parkinsoniano, mejor que como lo hacen los agonistas que activan ambas clases de receptoresdopaminérgicos, claseD1y clase D2. Cuando activamos el microcircuito estriatal parkinsoniano con un estímulo cortical en presencia de algún fármaco, todos los agonistas dopaminérgicos tienden a mantener la secuencia temporal de los ensambles neuronales observada en los controles activados. Sin embargo, el análisis cuantitativo sugiere diferencias en sus acciones. La acción de los diferentes fármacos no fueequivalente al efecto de L-DOPA queparecela droga con mejor desempeño.El completo restablecimiento de la dinámica del microcircuito estriatal parkinsoniano a las condiciones control no fue lograda por ningún tratamiento, incluyendo la L-DOPA. El orden de eficacia de los diferentes agonistasfue: L-DOPA> agonistas D2 > agonistas D1,2.

  • English

    Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative illness presenting motor and non-motor symptoms due to the loss of dopaminergic terminals in basal ganglia, most importantly, the striatum. L-DOPA relieves many motor signs. Unfortunately, in the long term, L-DOPA use causes motor disabilities by itself and does not act in comorbid conditions such as depression. These deficiencies have led to search for drugs such as dopamine (DA) receptor agonists (DA-agonists) that allow the reduction of L-DOPA dose. Previously, we have identified the attributes of non-stimulated (resting) and cortical stimulated (active) striatal microcircuits following the activity of dozens of neurons simultaneously using calcium imaging in brain slices. We also have characterized the changes that take place in DA-depleted microcircuits in vitro. In control conditions, there is lowspontaneous activity. After cortical stimulation (CtxS) sequences and alternation of neuronal ensembles activity occur, including reverberations. In contrast, DA-deprived circuits exhibit highspontaneous activity at rest, and a highly recurrent ensemble curtails alternation. Interestingly, CtxS briefly relieves these Parkinsonian signs in DA-depleted tissue. Here we compare the actions of some DA-agonists used in PD therapeutics on the pathological dynamics of DA-depleted microcircuits at rest and with CtxS; taking L-DOPA as reference. D2-class agonists better reduce the excessive spontaneous activity of DA-depleted microcircuits. All DA-agonists tend to maintain ensemble alternation seen in control circuits after CtxS. However, quantitative analyses suggest differences in their actions: in general, DA-agonists only approximate L-DOPA actions. Nonetheless no treatment, including L-DOPA, completely restores microcircuit dynamics to control conditions.