Evaluación de la ivermectina como agente anti-tumoral

• Autores: Mandy Juárez Rodríguez
• Directores de la Tesis: Alfonso Dueñas González (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Nacional Autónoma de México ( México ) en 2020
• Idioma: español
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: ru.dgb.unam.mx
• Resumen
  • español

    Las avermectinas son un complejo de lactonas macrocíclicas de 16 miembros producidas por la fermentación del actinomiceto Streptomyces avermectinius[1,2]. Existen ocho compuestos de avermectina (A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a y B2b), y entre ellos, la mezcla de 80% de B1a y 20% de B1b, conocida como ivermectina, es la más segura y tiene la mayor actividad antiparasitaria [3]. Laivermectina es un agente antihelmíntico usado en animales y humanos. Fue aprobada por primera vez para su uso en humanos en 1987 por la FDA (Food and Drug Administration). Su dosis terapéutica va de los 0.15 a 0.40 mg/kg para tratar oncocercosis [4], filariasis linfática [5], estrongiloidiasis [6], ascariasis y enterobiasis [7]. Sin embargo, en un estudio de fase I en voluntarios sanos se informó que la administración de hasta 2 mg/kg es bien tolerada [8]. Además de su actividad antiparasitaria, existen múltiples estudios in vitro e in vivo que han demostrado un efecto antitumoral actuando sobre diferentes blancos terapéuticos [9]. Debido a la diversidad de mecanismos de acción descritos para la ivermectina como fármaco antitumoral, decidimos examinar en 28 líneas celulares tumorales la concentración más alta reportada como segura en humanos según los estudios farmacocinéticos realizados en sujetos sanos [8]. Evaluamos el efecto sobre la viabilidad celular, la capacidad clonogénica, ciclo y la muerte celular, observamos una respuesta diferencial a ivermectina dependiendo de la línea celular siendo las líneas de cáncer de mama y ovario las más sensibles al tratamiento y las líneas celulares de próstata y hueso las más resistentes. Encontramos que las líneas celulares sensibles se arrestan en la fase G0-G1 del ciclo celular. Además, observamos un efecto sinérgico de ivermectina con docetaxel, tamoxifeno y ciclofosfamida. También exploramos la selectividad de ivermectina para las células troncales cancerosas e identificamos un mayor efecto antineoplásico sobre ellas en comparación con la población parental no troncal, a partir de cual se obtuvieron las células troncales cancerosas. Finalmente, demostramos un importante efecto en la reducción del tamaño tumoral, inducido por la administración de ivermectina, in vivoen un modelo murino.Nuestros resultados y los antecedentes mencionados hacen que la ivermectina sea un fármaco con gran potencial en el reposicionamiento farmacéutico. Lo cual significa que además de su acción como antiparasitario podría llegar a ser administrado como una terapia antitumoral.

  • English

    Ivermectin is an antiparasitic drug that exhibits antitumor effects in preclinical studies, and as such is currently being repositioned for cancer treatment. However, divergences exist regarding its employed doses in preclinical works. Therefore, the aim of this study was to determine whether the antitumor effects of ivermectin are observable at clinically feasible drug concentrations. Twenty-eight malignant cell lines were treated with 5 μM ivermectin. Cell viability, clonogenicity, cell cycle, cell death and pharmacological interaction with common cytotoxic drugs were assessed, as well as the consequences of its use on stem cell-enriched populations. The antitumor in vivo effects of ivermectin were also evaluated. The breast MDA-MB-231, MDA-MB-468, and MCF-7, and the ovarian SKOV-3, were the most sensitive cancer cell lines to ivermectin. Conversely, the prostate cancer cell line DU145 was the most resistant to its use. In the most sensitive cells, ivermectin induced cell cycle arrest at G0–G1 phase, with modulation of proteins associated with cell cycle control. Furthermore, ivermectin was synergistic with docetaxel, cyclophosphamide and tamoxifen. Ivermectin reduced both cell viability and colony formation capacity in the stem cell-enriched population as compared with the non-stem cell enriched population. Finally, in tumor-bearing mice ivermectin successfully reduced both tumor size and weight. Our results on the antitumor effects of ivermectin support its clinical testing.