Novas aproximacións para afrontar o desafío das superbacterias baseadas na detección química das carbapenemasas e na inhibición da biosíntese dos aminoácidos esenciais
- Autores: Rafael Canabal
- Directores de la Tesis: Concepcion Gonzalez Bello (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2025
- Idioma: gallego
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Mouriño Mosquera (presid.), Ricardo Riveiros Santiago (secret.), María Emilia da Silva Pereira de Sousa (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencia y Tecnología Química por la Universidad de Santiago de Compostela y la Universidad de Vigo
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: MINERVA
- Resumen
O descubrimento dos antibióticos marcou un fito histórico no campo da medicina, permitindo tratar enfermidades que ata ese momento eran potencialmente mortais. Ademais estes fármacos permitiron algúns dos maiores avances da medicina moderna, converténdose en ferramentas fundamentais para o éxito das intervencións cirúrxicas, axudando a protexer aos pacientes das infeccións secundarias e favorecendo a súa correcta recuperación.
A aparición de cepas resistentes aos antibióticos é motivo de gran preocupación, as chamadas súper-bacterias son microorganismos resistentes a varios tipos de antibióticos e ameazan con converterse no maior problema de saúde pública mundial. Preocupa en especial a crecente incidencia das infeccións asociadas nosocomiais, nestes casos o debilitado sistema inmune dos pacientes facilita a patoxenicidade das bacterias. A OMS estima que para o ano 2050 morrerán máis de 10 millóns de persoas cada ano por este problema.
A inversión das compañías farmacéuticas na investigación de terapias antimicrobianas foi decrecendo dende os anos 80 e a súa estratexia basease en aumentar a potencia dos fármacos existentes, polo que estes fármacos van dirixidos aos mesmos obxectivos biolóxicos para os que as bacterias xa desenvolveron resistencia. A innovación en este campo é escasa debido ao alto custo que supón buscar e validar novas dianas terapéuticas, tarefa que recae en grupos de investigación académica, pequenas empresas biotecnolóxicas e asociacións público-privadas.
É crucial desenvolver terapias alternativas dirixidas a dianas terapéuticas non explotadas e con mecanismos de acción novidosos para os que as bacterias aínda non desenvolveron resistencia. Ademais, é fundamental o diagnóstico das bacterias responsables da infección, e saber que mecanismos de resistencia presentan para poder xestionar mellor a enfermidade, evitando a prescrición de antibióticos ineficaces ou innecesarios.
Os métodos existentes para caracterizar as cepas bacterianas e detectar os mecanismos de resistencia que presentan, soen ser largos, xa que requiren de cultivos ou procesamentos complicados das mostras, e custosos xa que requiren de laboratorios debidamente equipados e de persoal altamente cualificado.
Debido a que o 70% dos antibióticos prescritos pertencen á familia dos ß-lactámicos, e o principal mecanismo de resistencia das bacterias é a produción de enzimas que os hidrolizan (ß-lactamasas), nas últimas décadas estanse a desenvolver métodos químicos de detección: máis rápidos, sensibles, sinxelos e custosamente asumibles. Estes métodos baséanse no uso de compostos ß-lactámicos con grupos fluoroxénicos ou cromoxénicos que producen unha resposta tras a hidrólise. Os compostos fluoroxénicos son altamente sensibles e permiten detectar baixas concentracións destes enzimas, sen embargo seguen a precisar de instrumentación e de persoal cualificado. Os métodos cromoxénicos, son menos sensibles pero non requiren equipos nin persoal cualificado para a súa interpretación, o que fai de estes os mellores candidatos para desenvolver tests rápidos e económicos para o uso en centros de atención primaria.
Esta tese de doutoramento pretende contribuír ao desenvolvemento de estes test, mediante a síntese de detectores químicos altamente sensibles que permitan detectar cepas resistentes aos antibióticos ß-lactámicos, especialmente aquelas que presentan resistencia aos carbapenems, considerados como antibióticos de último recurso.
Para este fin deseñáronse unha serie de compostos cromoxénicos, baseados no imipenem, con grupos cromóforos dinitroaromáticos inspirados na nitrocefina. A estratexia sintética empregada, implica como etapas clave as reaccións de acoplamento de Stille, de Mitsunobu ou a alquilación de Tsuji-Trost.
Ademais, tamén se pretende o desenvolvemento de entidades químicas capaces de modular a actividade de dianas non explotadas e relevantes para a supervivencia das bacterias. Abordase a inhibición da xiquimato quinasa, quinto enzima da ruta do ácido xiquímico, ruta esencial en bacterias e ausente nos animais, o que a converte en unha diana terapéutica moi atractiva para o descubrimento de antibióticos. Este enzima é esencial na supervivencia de bacterias patóxenas moi relevantes mostran unha alta resistencia a moitos antibióticos, como son: (i) Mycobacterium tuberculosis, responsable da tuberculose; (ii) Helicobacter pylori, causante de úlceras gástricas e duodenais e tamén clasificada como axente carcinóxeno tipo I; (iii) Pseudomonas aeruginosa, un dos patóxenos mais comúns nas infeccións nosocomiais.
Levouse a cabo a síntese dos obxectivos 25 e 26, compostos bicíclicos que mimetizan a conformación de alta enerxía que o substrato natural adopta no centro activo do enzima. As estratexias sintéticas empregadas implican como etapa clave reaccións intramoleculares de acoplamento cruzado tipo Heck, ou de adición nucleófila tipo Barbier.
