Influencia de los polimorfismos genéticos, tabaco y radón en el cáncer de pulmón
- Autores: José Ramón Enjo Barreiro
- Directores de la Tesis: Juan Miguel Barros Dios (dir. tes.), Alberto Ruano Raviña (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Manuel Ferreira Araujo (presid.), Cristina Represas Represas (secret.), Ernest Nadal Alforja (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Epidemiología y Salud Pública por la Universidad de Santiago de Compostela
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: MINERVA
- Resumen
El cáncer de pulmón es la primera causa oncológica de muerte a nivel mundial y la primera en incidencia según los datos del GLOBOCAN de 2022, con tendencia a seguir aumentando en los próximos años. Esta patología se divide en dos grandes grupos: en primer lugar, por su mayor incidencia, se encuentra el cáncer de pulmón de célula no pequeña, que abarca varios subtipos histológicos, siendo el adenocarcinoma el mayoritario, el que menor vínculo tiene con el tabaquismo y guardando relación con la contaminación ambiental. En segundo lugar, se ubica el cáncer de pulmón de célula pequeña, que representa un pequeño porcentaje de todos los cánceres de pulmón. Este subtipo es, desafortunadamente, el que peor pronóstico presenta debido a que en la mayoría de los casos se diagnostica en estadios muy avanzados presentando metástasis. Además, está estrechamente vinculado al consumo de tabaco.
En relación con los factores de riesgo, hay que tener presente que el primero de ellos es el tabaquismo y en segundo lugar encontramos el gas radón, pero no todos los sujetos expuestos a estos agentes carcinogénicos presentan esta patología, por ello, planteamos que los factores genéticos pueden tener un papel relevante en el proceso de la oncogénesis. En esta tesis se estudian, a través de tres artículos, los diferentes genes que pueden estar implicados en este proceso.
En el primer artículo se inicia una aproximación al cáncer de pulmón de célula pequeña, sintetizando en una revisión sistemática los diferentes genes identificados a través de la metodología GWAS, donde se observó que existía una ausencia de estudios llamativa en comparación con el cáncer de pulmón de célula no pequeña. Posiblemente, esto se deba a la dificultad de reclutar un número de sujetos suficiente para obtener una significación estadística adecuada para este tipo de estudios. A través de este artículo se analizaron 14 estudios, donde observamos la vinculación de la sobreexpresión de ASCL1, que regula a su vez la expresión del grupo CHRNA5/A3/B4, se relaciona con este cáncer, al igual que el cromosoma 15 donde se localiza.
Una vez analizada la evidencia disponible, se diseñó un segundo estudio en el que se realiza un GWAS (Genome-Wide Association Study o Estudio de Asociación Genómica Completa) específico para cáncer de pulmón de célula pequeña, incluyendo a 271 casos y 557 controles. Además, por primera vez, se ha realizado el ajuste por nivel de exposición a gas radón, debido a que una de las grandes ventajas de este trabajo es que se dispone de la medición de la exposición domiciliaria a este gas para la mayoría de los sujetos incluidos. Se obtuvieron resultados sugestivos para diferentes genes destacando MAP4 tras el gene-based analysis y ATR, ATRIP, MCM4, MCM5, ORC4, RPA3 y CDC25A tras el pathway analysis.
Finalmente, en el último artículo, se plantea la hipótesis de que, tanto el tabaco como el radón, pueden afectar a genes reparadores del ADN, lo que conduciría al proceso oncogénico si no son adecuadamente reparados. Este estudio se diseñó para estudiar el cáncer de pulmón de célula no pequeña, en el cual destaca el adenocarcinoma por su incidencia. Se diseñó un estudio de casos y controles en el que participaron 821 casos y 1.201 controles y se analizaron genes pertenecientes a las vías de reparación del ADN previamente seleccionados, ajustando el modelo por el consumo categorizado de tabaco y la exposición a radón domiciliaria. Este trabajo mostró que el rs1805794, localizado en el gen NBN, se asociaba con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón de célula no pequeña tanto en grandes fumadores (tercer tercil de consumo) como en no fumadores. Atendiendo a la exposición al tabaco, el SNP que muestra un mayor riesgo es el rs125701, localizado en OGG1, y en relación con la exposición a concentraciones de radón domiciliario mayores de 200 Bq/m3 destaca el rs1452584.
Todo ello nos lleva a pensar que las funciones de los diferentes genes pueden contribuir de una manera significativa en el proceso de oncogénesis y que el efecto de la exposición al radón residencial puede venir afectada por cierta susceptibilidad genética. Por un lado, defectos en los mecanismos de reparación del ADN podrían condicionar la aparición de esta enfermedad en grandes fumadores al saturarse estas vías o, por otro, podrían existir rutas específicas, como la sobreexpresión de ASCL1 en el cáncer de pulmón de célula pequeña, que desencadenan un aumento en la expresión de los receptores nicotínicos a través de la activación del grupo CHRNA5/A3/B4. Asimismo, aunque la ruta oncogénica y su implicación no está claramente definida, pero parece que el radón puede jugar un papel y se comienza a plantear una clasificación del cáncer de pulmón de célula pequeña basándose en los factores de transcripción expresados, con el fin de poder avanzar, tanto en el tratamiento, como en la prevención de esta enfermedad letal.
