Nuevas dianas terapéuticas para la inhibición del crecimiento anómalo del hueso

• Autores: Andrés Pazos Pérez
• Directores de la Tesis: Rodolfo Gómez Bahamonde (dir. tes.), Alberto Jorge Mora (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Morena Scotece (presid.), Jesús Pino Mínguez (secret.), María Teresa Jorge Mora (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina Molecular por la Universidad de Santiago de Compostela
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Patología clínica
    • Cirugía
      • Traumatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: MINERVA
• Resumen

  • La osificación heterotópica (OH) se define como la formación de hueso laminar maduro mediante procesos de osificación endocondral y/o intramembranosa en tejidos blandos extraesqueléticos. Aunque su etiopatogenia no está completamente esclarecida, ciertos factores de riesgo, como el traumatismo craneoencefálico (TCE), las fracturas, la cirugía ortopédica y las lesiones medulares, se han relacionado con su aparición. La OH puede clasificarse en dos tipos: congénita y adquirida. La primera incluye patologías raras como la fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) y la heteroplasia ósea progresiva (HOP), ambas vinculadas a mutaciones genéticas. Dentro de la OH adquirida destaca la de origen neurogénico (OHN), que se desarrolla típicamente tras lesiones del sistema nervioso central o periférico, como TCE asociado a fracturas o lesiones medulares y se caracteriza por tener una alta incidencia llegando en ciertos casos al 90%. En la OHN, se ha sugerido la participación de células circulantes con potencial osteoblástico, derivadas de la médula ósea u otros tejidos, que migran hacia los tejidos dañados. Estas células han sido identificadas en algunos estudios, especialmente en áreas cercanas a vasos sanguíneos, sugiriendo su papel clave en la formación ectópica de hueso. Además, se ha propuesto que estas células precursoras pueden utilizar la red vascular como vía de transporte hacia los sitios inflamados, contribuyendo al microambiente osteogénico. A pesar de los avances recientes, los mecanismos subyacentes a la formación de hueso ectópico permanecen en gran parte desconocidos, limitando nuestra comprensión de esta patología. Además, no existen biomarcadores específicos ni herramientas diagnósticas tempranas que permitan anticiparse a la aparición de las osificaciones, lo que dificulta tanto la identificación de pacientes en riesgo como la aplicación de tratamientos profilácticos eficaces. Este panorama subraya la necesidad de investigar más a fondo los procesos moleculares y celulares involucrados en la OH para desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas. Ante esta situación, nos planteamos la hipótesis de que las células mononucleares circulantes de pacientes con alto riesgo de desarrollar OHN presentan un perfil proteómico distintivo con potencial anabólico que podría participar en la formación de hueso ectópico. Asimismo, sugerimos que este perfil proteómico podría servir como biomarcador diagnóstico temprano para identificar a pacientes en riesgo. Finalmente, proponemos que existe un vínculo entre las características patológicas de la OHN, como la inflamación y las lesiones del SNC y musculoesqueléticas, y el perfil proteómico de estas células en pacientes de alto riesgo. A raíz de estas hipótesis, se plantearon los siguientes objetivos: 1. Determinar el proteoma celular circulante de pacientes con alto y bajo riesgo de desarrollar OHN. 2. Analizar bioinformáticamente el proteoma celular circulante para identificar un biomarcador, un perfil proteómico o un tipo celular asociado al alto riesgo de desarrollar OHN. 3. Comparar los niveles de expresión génica de modelos celulares representativos de los diferentes componentes de la OHN con el perfil proteómico celular asociado al alto riesgo de desarrollar OHN. Para llevar a cabo los objetivos, se realizó un análisis proteómico del proteoma celular circulante de pacientes con alto y bajo riesgo de desarrollar OHN mediante espectrometría de masas. Posteriormente, se llevó a cabo un análisis bioinformático de enriquecimiento de rutas utilizando el paquete GSEA en R para identificar procesos biológicos relevantes asociados al riesgo de OHN. Además, se emplearon modelos celulares representativos de los componentes de la OHN con las líneas celulares THP-1, Jurkat y SaOS2 para comparar los niveles de expresión génica con lo observado en el proteoma celular de pacientes con alto riesgo de desarrollar OHN. Finalmente, se desarrolló un modelo predictivo basado en curvas ROC y AUC para evaluar el desempeño de las proteínas seleccionadas como biomarcadores del alto riesgo de OHN. En general, los resultados obtenidos evidencian que la inflamación juega un papel clave en el desarrollo de la OHN, aunque también se encontraron indicios de otros factores. El análisis de enriquecimiento de rutas en el proteoma de las PBMCs de pacientes con alto riesgo de desarrollar OHN reveló procesos relacionados con la inflamación aguda, pero también relacionados con la organización de la matriz extracelular, el desarrollo del sistema esquelético o el metabolismo lipídico. Estos hallazgos sugieren no solo la activación del sistema inmune, sino también la posible implicación de células con potencial osteoblástico circulante o de un entorno anabólico que estaría modulando el perfil proteómico celular. Los modelos celulares revelaron que la inflamación vinculada al tejido musculoesquelético es el principal motor de las modulaciones observadas, con una cobertura del 88% en las alteraciones proteómicas. Sin embargo, el efecto paracrino del SNC también mostró también un impacto relevante (52%), destacando su contribución al desarrollo de la patología. Finalmente, se desarrolló un modelo predictivo basado en tres proteínas (S100A8, ESYT1 y HSPB1), que mostró un AUC de 0,93. Este modelo representa un primer paso hacia la identificación temprana de pacientes en riesgo de OHN, con gran potencial de aplicación clínica.