Deep representation learning for biological networks
- Autores: Jesús de la Fuente Cedeño
- Directores de la Tesis: Idoia Ochoa Álvarez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Navarra ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Angel Rubio Díaz-Cordovés (presid.), Silvestre Vicent (secret.), Pablo Martínez Olmos (voc.), Javier del Ser Lorente (voc.), David López Gómez (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Dadun
- Resumen
Hoy en día, los datos son fundamentales. Los avances en tecnología de sensores y hardware han impulsado una revolución en la Inteligencia Artificial (IA) y el Aprendizaje Automático (ML). En la era del Big Data, descubrimos patrones ocultos en sistemas biológicos, logrando avances que van desde la comprensión de las raíces genéticas de enfermedades hasta el funcionamiento celular. Sin embargo, lo desconocido sigue siendo vasto, lo que impulsa una incesante búsqueda del conocimiento.
Esta tesis doctoral contribuye a la biología computacional desarrollando metodologías novedosas de ML y deep learning para enfrentar desafíos en la regulación transcripcional, la citometría digital y el modelado de perturbaciones, utilizando datos de secuenciación de nueva generación. La tesis se organiza en tres capítulos principales, además de otras contribuciones expuestas en la sección 1.5.
Los fármacos son esenciales en la salud, pero su efectividad varía entre individuos. Esta variabilidad es especialmente notable en la terapia contra el cáncer, donde la heterogeneidad tumoral y la desregulación de los programas transcripcionales generan resistencia y resultados impredecibles. Comprender los mecanismos transcripcionales que diferencian a los pacientes que responden al tratamiento de aquellos que no lo hacen es crucial para avanzar en la oncología de precisión.
Capítulo 2: Regulación Transcripcional y Resistencia Química El primer capítulo presenta TraRe, un marco bayesiano de ML diseñado para generar hipótesis a partir de la identificación de alteraciones en redes transcripcionales a distintos niveles. Aplicado a datos transcriptómicos de 46 pacientes con cáncer de próstata avanzado, TraRe reveló diferencias significativas en módulos de respuesta inmune entre pacientes respondientes y resistentes. Aunque TraRe resulta útil para analizar datos de RNA-seq en masa, los hallazgos resaltan la necesidad de mayor granularidad, como la ofrecida por el RNA-seq de célula única. Sin embargo, su alto costo ha favorecido el desarrollo de la citometría digital, que permite inferir patrones celulares detallados a partir de datos masivos.
Capítulo 3: Citometría Digital y Deconvolución El segundo capítulo aborda las limitaciones de los métodos de deconvolución al presentar Sweetwater, un modelo basado en autoencoders que predice las proporciones de tipos celulares a partir de muestras de RNA-seq en masa y microarrays, minimizando las diferencias con las referencias de célula única. Además, se introduce un novedoso método para generar muestras de entrenamiento y se presenta el conjunto de datos PBMC Gold Standard. La validación de Sweetwater en múltiples tejidos y conjuntos de datos demuestra su capacidad interpretativa y adaptativa. El espacio latente construido por Sweetwater no solo mitiga las diferencias entre plataformas, sino que también ofrece una base para identificar los factores biológicos clave que influyen en la expresión génica y la respuesta terapéutica.
Capítulo 4: Aprendizaje de Representaciones Causales (CRL) El capítulo final aborda la interpretación de los espacios latentes mediante la introducción de SENA-discrepancy-VAE, un marco interpretable de CRL que identifica factores latentes causales que gobiernan las respuestas celulares. Este modelo mapea explícitamente los factores latentes a combinaciones lineales de procesos biológicos aprendidos, utilizando un novedoso codificador, SENA-𝛿. SENA-discrepancy-VAE alcanza un rendimiento predictivo comparable al de su contraparte no interpretable (discrepancy-VAE) y, a la vez, proporciona interpretaciones biológicas significativas. Dichos hallazgos son fundamentales para descifrar las interacciones causales entre los programas regulatorios y las señales del microambiente, lo que puede iluminar los mecanismos detrás de la heterogeneidad tumoral y la resistencia a la terapia.
