Modelo molecular de procesos relacionados a la transcripción del virus VIH-1

• Autores: Matías Machado
• Lectura: En la Universidad de la República (Uruguay) ( Uruguay ) en 2012
• Idioma: español
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  • Tesis en acceso abierto en: hdl.handle.net
• Resumen

  • El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) es un agente patógeno de gran impacto en la población humana. Este virus afecta células del sistema inmune integrándose de forma persistente en su genoma. Durante este estadío, llamado provirus, el VIH es capaz de usar la maquinaria celular para favorecer su replicación. Debido a que algunos provirus de la población infectiva pueden permanecer latentes, sin transcribir su genoma por un gran período de tiempo, las terapias existentes solo logran mitigar los efectos de la enfermedad pero no erradicar la infección. Comprender mejor los mecanismos implicados en la transcripción y represión del genoma viral es fundamental para el desarrollo de nuevas terapias contra este agente.

    En el presente trabajo se aplicó el estado del arte en simulaciones de dinámica molecular para explorar aspectos atomísticos relacionados a los fenómenos de transcripción y represión. Dado que las técnicas de simulación están limitadas a sistemas moleculares y tiempos de simulación relativamente pequeños, se dedicó un tiempo significativo del trabajo de tesis al desarrollo de modelos simplificados que permitieran acceder a escalas temporales y espaciales biológicamente relevantes. De esta forma se generaron las herramientas necesarias para simular el comportamiento de la región promotora del VIH (80 pares de bases) en presencia y ausencia de la proteína de unión al elemento de regulación TATA. De este estudio se destaca la capacidad del ADN como medio para transmitir información en forma mecánica a través de su estructura. Por otro lado, se estudió a la Proteína Heterocromática 1 por ser un actor central en el establecimiento y mantenimiento del estado represivo de la cromatina que conduce a la latencia del virus. En este caso se evidenciaron determinantes estructurales en la interacción isoforma específica con la histona 3. Por último, partiendo del conocimiento estructural y bioquímico de varias proteínas que participan en la regulación del virus, se generó un modelo estructural del provirus de VIH-1 en estado de latencia. Este modelo permitió replantear algunos esquemas obtenidos de biología molecular, permitiendo de esta forma tender un puente entre la visión atomística y macroscópica de los procesos.

    De esta manera, por medio del modelado molecular se logró cubrir un amplio espectro de sistemas relacionados a la transcripción del VIH.