Síntesis química y biocatalítica de nuevos diterpenos con esqueleto de tigliano, latirano y premirsinano como modelos de fármacos en terapias de regeneración neuronal
- Autores: Felipe Escobar Montaño
- Directores de la Tesis: Rosa María Durán Patrón (codir. tes.), José Manuel Botubol Ares (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Cádiz ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Muñoz Dorado (presid.), María Jesús Durán Peña (secret.), Jesús Fernández Arteaga (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer o el Parkinson, afectan gravemente la función cognitiva, motora y sensorial. La limitada capacidad de autorreparación del cerebro, junto con la ausencia de tratamientos eficaces para abordar las lesiones que implican pérdida neuronal, sitúa la diferenciación de células madres neurales (NSCs) en neuronas funcionales como una estrategia terapéutica prometedora.
Se ha demostrado que la activación selectiva de isoformas específicas de las proteínas quinasas C (PKCs) puede modular la proliferación de células progenitoras neurales (NPCs) o su diferenciación a neuronas. Diversos diterpenos, como los ésteres de forbol, los 12-desoxiforboles y diterpenos de tipo latirano, han mostrado capacidad para activar las PKCs, lo que los posiciona como potenciales agentes neuroregenerativos.
Los diterpenos macrocíclicos con esqueletos de latirano y tigliano son productos naturales con un amplio rango de actividades biológicas, ampliamente distribuidos en la familia de plantas Euphorbiaceae. No obstante, su baja disponibilidad, la variabilidad estacional y la complejidad de su extracción y purificación limitan su desarrollo como agentes terapéuticos.
Este estudio busca desarrollar metodologías químicas y microbiológicas para la funcionalización o interconversión de esqueletos de diterpenoides del género Euphorbia, con el fin de generar nuevos derivados con potencial aplicación en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
En esta memoria se estudia el reagrupamiento pinacolínico del derivado de tigliano forbol-20-tritilo utilizando ácidos de Lewis y ácido de Brönsted, obteniéndose mayoritariamente forbobutanonas. Asimismo, se explora el reagrupamiento pinacolínico del 3-desoxo-3ß-hidroxi-forbol-12,13,diacetato-20-tritilo con una cantidad estequiométrica de Sn(OTf)2, lo que conduce a la formación del 4alfa-desoxiforbol correspondiente.
Por otro lado, se estudian las transformaciones microbiológicas de los latiranos mayoritarios aislados de Euphorbia boetica, eufoboetirano A y epoxiboetirano A, mediante fermentación con Mucor circinelloides NRRL3631 y Streptomyces puniceus BC-5GB.11. Como resultado, se obtuvieron once derivados hidroxilados de latirano en posiciones no activadas químicamente y/o isomerizados en el doble enlace delta¹², junto a un secolatirano y dos jatrofanos.
Con el objetivo de establecer una ruta sintética eficiente para la obtención de compuestos con esqueleto de premirsinano y profundizar en su potencial actividad biológica, en esta memoria se desarrolla una nueva metodología para la síntesis de derivados de premirsinano a partir de latiranos. Dicha estrategia se basa en el tratamiento de epoxiboetirano A con cantidades catalíticas de Cp2Ti(III)Cl. Además, se investiga la transformación microbiana del premirsinano obtenido con M. circinelloides NRRL3631, lo que condujo a la formación de dos derivados hidroxilados en carbonos no activados.
Para evaluar la actividad neurogénica de algunos de los compuestos preparados, se analiza su capacidad para estimular la liberación de los factores de crecimiento TGFalfa y/o NRG1, los cuales promueven la proliferación y diferenciación de NSCs, respectivamente. (8R)-8-Hidroxiepoxiboetirano A induce la liberación de NRG1 mediante su interacción con isoenzimas de PKC noveles, favoreciendo así la diferenciación de NPCs en neuronas.
Los estudios de docking molecular revelaron que (8R)-8-hidroxiepoxiboetirano A interacciona con el subdominio C1B de la PKC novel delta a través de enlaces de hidrógeno, actuando tanto como aceptor como donador mediante el grupo hidroxilo en C-8 y/o el oxígeno del grupo epoxi. Estas interacciones ocurren con residuos clave en el sitio de unión de la proteína, lo que da lugar a la formación de un complejo compuesto-PKC de alta afinidad.
Las metodologías sintéticas y microbiológicas de latiranos y premirsinanos desarrolladas en esta tesis doctoral constituyen una valiosa herramienta para la funcionalización de posiciones no activadas y la interconversión entre esqueletos biosintéticamente relacionados. Estas estrategias permitirán ampliar el número de derivados disponibles para investigar y profundizar en el potencial efecto de estos compuestos sobre la neurogénesis.
